Ацетил-КоА играет также другую важную роль в ауторегуляции цикла как мощный активатор пируваткарбоксилазы; поскольку ацетил-КоА является облигатным аллостерическим модификатором этого фермента, в отсутствие ацетил-КоА в тканях образуется лишь ничтожно малое количество оксалоацетата. Эта система конт-ролей и балансировок обеспечивает (в нормальных пределах поступления и потребления промежуточных продуктов метаболических реакций) регулирование биохимических превращений цикла так, чтобы не было ни избытка, ни недостатка промежуточных продуктов.

Нарушения баланса обычно происходят в тех случаях, когда в результате окисления жиров в тканях накапливается ацетил-КоА (как это происходит при голодании) или когда катаболизм углеводов недостаточно интенсивен для поступления пирувата, необходимого для образования оксалоацетата (что имеет место при сахарном диабете).

Накопление цитрата предотвращается несколькими механизмами, действующими по принципу обратной связи, а также «отвлекающими маневрами». К числу последних относится упомянутый выше процесс диффузии избытка цитрата из митохондрий в цитоплазму, где распад цитрата до ацетил-КоА приводит к отвлечению этих двухуглеродных фрагментов на синтез липидов.

Более того, первый этап биосинтеза жирных кислот (карбоксилирование ацетил-КоА) катализируется аллостерическим биотиновым ферментом ацетил-КоА-карбоксилазой, активаторами которой служат цитрат и изоцитрат. Поэтому накопление любой из этих трикарбоновых кислот еще более ускоряет отвлечение КоА от окисления в цикле Кребса на синтез жиров.

Ко второй категории регуляторов активности цикла лимонной кислоты относятся системы нуклеотидов АТФ-АДФ-АМФ и НАД-Н-НАД+. Первым контролируемым этапом является процесс включения в цикл ацетил-КоА; участвующий в этом процессе фермент цитратсинтетаза находится под контролем осуществляемого по принципу обратной связи ингибирования продуктами реакций цикла — НАД-Н и АТФ.

Таким образом, когда дальнейшая выработка энергии фосфорилирования или восстановления более не требуется, работа цикла прекращается в результате аллостерического торможения первой участвующей в нем ферментативной реакции. Другим важнейшим регулируемым этапом цикла является реакция, катализируемая изоцитратдегидрогеназой. Этот фермент превращается в его каталитически активную форму лишь в присутствии АДФ, тогда как связывание НАД-Н или АТФ инакти-вирует фермент, так что и на этом этапе осуществляется регуляция цикла в соответствии с энергетическими потребностями клетки.

Как было отмечено выше, через АДФ, необходимый для окислительного фосфорилирования, состояние энергетических запасов клетки оказывает регулирующее воздействие на общую интенсивность тканевого дыхания. Этот дыхательный контроль, осуществляемый низкими концентрациями АДФ, замедляет также работу цикла лимонной кислоты, поскольку подавление способности дыхательной цепи осуществлять окисление НАД-Н и ФАД-Н2, образуемых в ходе реакций цикла, тормозит активность дегидрогеназ в результате возникновения недостаточности окисленных переносчиков — НАД+ и ФАД.

- Вернуться в раздел "медицинская физиология"