Хотя реакции липогенеза происходят в цитозоле, исходный материал, ацетил-КоА, образуется в митохондриях. Поскольку внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для кофермента А и его производных, ацетил-КоА первоначально должен быть превращен в соединение, способное проникнуть сквозь эту мембрану. Такое превращение может быть осуществлено путем взаимодействия ацетил-КоА и оксалоацетата с образованием цитрата; митохондриальная мембрана обладает специфическим центром переноса, или транслоказной системой, для таких трикарбоновых кислот, как цитрат и изоцитрат. Как только цитрат достигает цитозоля, он превращается обратно в ацетил-КоА плюс оксалоацетат при участии цитрат-расщепляющего фермента: эту реакцию нельзя рассматривать как обратную той, которую катализирует конденсирующий фермент; она представляет собой процесс, требующий доставки энергии в виде АТФ, а также кофермента А.

Оксалоацетат может быть перенесен обратно в интрамитохондриальное пространство при помощи специфической транслоказы для этой дикарбоновой кислоты. Таким путем оксалоацетат играет каталитическую роль рукоятки, которая переносит ацетильную группу из интрамитохондриального пространства в цитозоль; клетка должна пожертвовать молекулу АТФ для того, чтобы облегчить работу этого цикла переноса.

Второй этап липогенеза — карбоксилирование ацетил-КоА — осуществляется в цитозоле при участии фермента, называемого ацетил-КоА — карбоксилазой; в активном центре этого фермента содержится связанный витамин биотип. В присутствии АТФ молекула двуокиси углерода связывается с биотиновой простетиче-ской группой фермента, образуя весьма реакционноспособный карбоксибиотин:

1. С02 + Биотин — Фермент + АТФ —> Карбоксибиотин — Фермент + АДФ + Фн.
В такой активированной форме карбоксильная группа легко переносится на ацил-КоА, образуя содержащее свободный карбоксил соединение малонил-КоА-СООН

2. Карбоксибиотин—Фермент + СН3СО —SKoA—> CH2CO—SKoA + Биотин — Фермент.
Эта реакция формально идентична карбоксилированию пирувата при участии пируваткарбоксилазы. И в этом случае клетка расходует молекулу АТФ при активации ацетил-КоА для его подготовки к участию в реакции конденсации в ходе липогенеза. Этап карбоксилирования, как это будет показано ниже, представляет собой первостепенной важности регулятор синтеза жирных кислот, поскольку он контролирует включение в этот процесс двух углеродных фрагментов.

Во всех последующих этапах липогенеза участвуют либо мало-нильная, либо ацетильная группа, хотя их активированные карбоксилы переносятся от KoASH на АПБ-SH. Все углеродные атомы синтезируемой жирной кислоты, за исключением тех двух атомов, которые занимают концевое положение (СН3СН2—) и ведут свое происхождение от ацетил-АПБ, получаются в конечном счете из малонил-АПБ. Более того, хотя процесс карбоксилирования представляет собой важный пусковой этап липогенеза, присоединяемая —СООН отделяется от малонил-КоА в виде С02 в ходе реакции конденсации.

Поэтому фактически все углеродные атомы жирной кислоты в конечном счете происходят из ацетил-КоА и ни одна из молекул С02, присоединяемых при карбоксилировании, не включается в жирные кислоты. Как и в случае глюконеогенеза, мы имеем дело с такой ситуацией, когда процесс биосинтеза, казалось бы, сопровождается неэкономным расходованием запасов энергии в клетке, используя сложный механизм активации, вместо того чтобы просто осуществить реакцию, обратную катаболической. Как и при шунтировании от пирувата до фосфоенолпирувата в процессе глюконеогенеза, биологическое значение образования малонил-КоА за счет АТФ и последующего декарбоксилирования заключается в обеспечении движущей силы для осуществления энергетически неблагоприятствуемой реакции, т. е. для образования ацетоацетильной группы из двух ацетильных групп. В процессе бета-окисления снижение энергии при тиолазной реакции, участвующей на этапе расщепления при протекании процесса в прямом направлении, столь велико, что осуществление обратной реакции конденсации на основе такого механизма обычно сопровождается низкими выходами ацетил-КоА. Этот энергетический барьер преодолевается путем использования весьма реакционноспособной малонильной группы для осуществления первого, ключевого этапа конденсации, который приводит к образованию ацетоацетил-S-АПБ и С02.

- Читать далее "Промежуточные продукты липогенеза. Пальмитил-КоА"