В норме в митохондриях печени образуется небольшое количество кетоновых тел, диффундирующих из печени в кровоток. Скелетная и сердечная мышцы, мозг и другие внепеченочные ткани способны превращать ацетоуксусную кислоту вновь в ацетил-КоА; таким образом эти ткани могут обеспечить значительную долю их энергетических потребностей в состоянии покоя за счет катаболизма кетоновых тел. Печень же не способна использовать свободную ацетоуксусную кислоту, отделившуюся от остатка КоА, и поэтому в самой печени не может происходить окисление кетоновых тел.

Как уже обсуждалось в разделе, посвященном регуляции цикла лимонной кислоты, образование кетоновых тел в печени определяется в первую очередь соотношением между образованием ацетил-КоА (главным образом путем бета-окисления) и содержанием оксалоацетата, который образуется путем карбоксилирования пирувата и, следовательно, зависит от адекватного использования углеводов.

Таким образом, ускоренный катаболизм жирных кислот или сниженный уровень использования углеводов (как порознь, так и в сочетании) могут приводить к образованию в печени такого избытка кетоновых тел, что внепеченочные ткани не справляются с их утилизацией. В тех случаях, когда накапливаются соединения, обладающие свойствами кислот, снижается рН биологических жидкостей и развивается метаболический ацидоз. Голодание и диабет, ведущие к усиленному освобождению жирных кислот из тканевых депо и к снижению метаболизма углеводов в печени,— вот две наиболее обычные причины кетоза.

Регуляция синтеза жирных кислот de novo определяется также доступностью субстрата и энергии. Как и в случае бета-окисления, чрезвычайно важны взаимосвязи с обменом углеводов вообще и с фосфоглюконатным путем и циклом лимонной кислоты в частности. В значительной мере фосфоглюконатный путь обеспечивает НАДФ-Н для восстановительных реакций при биосинтезе жирных кислот. Глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназная реакция блокируется высшими жирными кислотами; следовательно, образование НАДФ-Н при этом процессе максимально только в тех случаях, когда концентрации жирных кислот низки, что является сигналом о необходимости ускорения синтеза.

Другой источник НАДФ-Н — реакция, катализируемая ферментом малатдегидрогеназой,— также имеет важное значение для синтеза жирных кислот в печени. К такому выводу приводит тот факт, что содержание упомянутого фермента в печени нарастает при изменениях условий питания, способствующих усиленному синтезу жирных кислот в печени (например, при переходе на богатую углеводами или бедную жирами диету). Таков один из примеров общего приспособления процессов обмена веществ в печени и в жировой клетчатке к изменяющимся в зависимости от пищевого режима потребностям в синтезе жиров.

Регуляция цикла лимонной кислоты важна главным образом в связи с обеспечением поступления цитрата, который служит не только имеющим первостепенное значение источником ацетил-КоА, но также важным аллостерическим регулятором синтеза жирных кислот. Для накопления достаточных количеств цитрата и перехода его в цитозоль в митохондриях должны быть созданы значительные энергетические резервы. Повышение концентрации АТФ блокирует изоцитратдегидрогеназную систему по механизму аллостерического ингибирования, что вызывает накопление в митохондриях трикарбоновых кислот.

После миграции во внемитохондриальное пространство цитрат может быть расщеплен до ацетил-КоА и оксалоацетата; АТФ-зависимый фермент, расщепляющий цитрат, также находится под контролирующим воздействием внешних факторов, поскольку его активность снижается при голодании и диабете, а его синтезу способствует переход на богатый углеводами или бедный жирами рацион.

- Читать "Митохондриальный цитрат. Обмен холестерина"