Важнейшие особенности строения и синтеза порфиринового кольца можно, не углубляясь в подробности, суммировать следующим образом: во-первых, сукцинил-КоА (который поставляет большую часть атомов углерода порфирина) и глицин (который обеспечивает все атомы азота) соединяются друг с другом, образуя сигма-аминолевулиновую кислоту (АЛК). Затем две молекулы АЛК конденсируются и циклизуются в замещенное пятичленное кольцо порфобилиногена (ПБГ). Четыре таких ПБГ затем соединяются как бы мостиками, образуя большую порфириновую циклическую молекулу, из которой после нескольких ферментативных перестроек других заместителей возникает природный изомер протопорфирин IX.

Наконец, ион двухвалентного железа при участии феррохелатазы образует комплексное соединение с самым центром этого плоского порфиринового кольца, соединяясь с каждым из четырех атомов азота; это и есть гем. Как первая реакция, катализируемая ферментом АЛК-синтетазой, так и последняя реакция, которую катализирует гем-синтетаза, осуществляются в митохондриях, но другие промежуточные этапы протекают в цитозоле. Работу всей цепи реакций синтеза гема контролирует именно первый фермент, катализирующий начальную реакцию цепи. АЛК-синтетаза в норме обладает активностью, составляющей лишь 1/100 активности, присущей следующему этапу (реакция конденсации), и, следовательно, лимитирует скорость процесса в целом. Более того, как каталитическая активность, так и синтез этого фермента подвержены ингибированию конечным продуктом гемом, действующим по принципу обратной связи.

Концентрация доступного железа оказывает влияние на образование гема при участии феррохелатазы; подобное воздействие оказывает и парциальное давление кислорода (Ро2). Последний фактор имеет особенно важное значение для регуляции биосинтеза гема в костном мозгу; это согласуется с наблюдениями об адаптивном ускорении эритропоэза низкими концентрациями кислорода у жителей высокогорных районов.

Порфирии

Некоторые из этих состояний обусловлены наследственными нарушениями обмена веществ в костном мозгу и поэтому называются эритропоэтическими порфириями; другие, обусловленные либо первичной врожденной аномалией печени, либо вторичной, латентной чувствительностью синтеза гема в печени к некоторым токсичным агентам, называются печеночными порфириями. Характерной особенностью всех этих синдромов является накопление в тканях различных производных порфирина, распределение которых зависит от места их синтеза.

Например, при эритропоэтических порфириях накапливающиеся порфирины легко выявляются в эритроцитах и в кроветворных клетках благодаря интенсивной флуоресценции в ультрафиолете. При печеночных порфириях флуоресцируют клетки печени, а не костного мозга. Во многих случаях производные порфирина попадают в мочу (уропорфирии); их темно-красное окрашивание и способность флуоресцировать в ультрафиолете служат основой диагностических тестов.

При всех формах порфирии, за исключением одной, у больных обнаруживаются поражения кожи, различающиеся по степени тяжести, а также повышенная чувствительность к солнечным лучам. Часто, но не всегда заболевание сопровождается симптомами со стороны нервной системы. Последние, наблюдающиеся только при печеночных порфириях, варьируют от интенсивных болей в животе или в конечностях до параличей, судорог, галлюцинаций, психозов и комы.

Факторами, провоцирующими возникновение острых приступов порфирии, бывают либо воздействие солнечных лучей, либо поступление в организм лекарственных препаратов или гормонов, индуцирующих синтез АЛК-синтетазы. При печеночных порфириях активность этого фермента в печени повышается во много раз по сравнению с нормой. По-видимому, эти синдромы принципиально отличаются от других врожденных нарушений обмена, при которых отмечается снижение ферментативной активности. Повышение активности АЛК-синтетазы, вероятно, обусловлено наследственным дефектом системы регуляции, так что происходит «сверхиндукция» синтеза фермента без ограничивающего влияния репрессии.

- Вернуться в раздел "медицинская физиология"