Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Генетический контроль апоптоза клеток. Запуск апоптоза клеток

Роль генов в регуляции апоптоза, как и других физиологических процессов в клетке — пролиферации и дифференцировки, считают общепризнанной.
В реализации (как запуске, так и модуляции) естественной клеточной гибели доказана роль генотипа, определяющего с участием различных генов последовательность биохимических и морфологических событий апоптоза, поглощения фагоцитами апоптотических телец, пикноз ядра, разделение ядра на фрагменты, повреждение ДНК и др.

Индукция и осуществление различных этапов апоптоза клеток различных тканей и органов контролируется набором генов, которые обусловливают выбор апоптотического пути, реализацию или ингибирование апоптоза, а также расщепление погибших клеток и их фагоцитоз.

Доказано, что в модуляции апоптоза клеток принимают участие изменения активности следующих генов: р53, ras, Fas/APO-1, c-mys, c-jun, c-fos, nur77, bax, bcl-2, bcl-X, be 12 и др.

В развитии апоптоза, наряду с внутренней (генетической информацией), немаловажное значение придают влиянию на организм (его клеточные и субклеточные структуры) внешней информации в виде наличия или отсутствия, во-первых, растворимых сигнальных молекул, во-вторых, взаимодействия с другими клетками, в-третьих, взаимодействия с определёнными субстратами

В развитии апоптоза выделяют 3 стадии: индукторную, эффекторную и стадию деградации. Две последние стадии едины для всех разновидностей апоптоза. Первая стадия отличается большим разнообразием и существенно зависит от типа клеток и сигналов (индукторных факторов).

Показано, что в одних случаях генетическая программа гибели клетки включается внешними факторами, а в других случаях эта программа реализуется при отсутствии соответствующих защитных факторов.

апоптоз клеток

Наиболее полно изучены условия экзогенной индукции (внешними воздействиями) апоптоза Т-лимфоцитов, особенно кортикальных тимоцитов. Классические индукторы апоптоза тимоцитов — глюкокортикоиды. Последние после проникновения в клетку проявляют своё действие через рецепторы, локализующиеся в ядре. Одни тимоциты гибнут под действием глюкокортикоидов, а другие — нет (являются гормонорезистентными). Сигнал, поступающий в Т-лимфоциты через рецептор для антигена, в норме может либо приводить к активизации пролиферации клеток, либо вызывать их апоптоз (обозначаемый как активационный).

В качестве сигналов апоптоза могут служить: 1) отсутствие костимуляции через мембранные молекулы CD28, CD40 и др.; 2) отсутствие ростовых факторов, прежде всего ИЛ-2; 3) предварительное перекрёстное сшивание молекул CD4; 4) мембранные молекулы лимфоцитов CD2; 5) молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I; 6) интегрины; 7) ФНОа и т.д.

Сигнал к развитию апоптоза подаётся, главным образом, через рецептор цитокина ФНОа, который имеет цитоплазматический домен гибели, передающий летальный сигнал внутрь клетки. Некоторые цитокины, например ИЛ-2 и ИФ-у, в зависимости от ситуации могут либо индуцировать, либо предотвращать развитие апоптоза. Такая амбивалентность эффектов свойственна и ряду других факторов: ингибиторам синтеза белка, активаторам и ингибиторам активности протеинкиназ и т.д.

Существуют также рецепторы, для которых передача сигнала к развитию апоптоза является основной их функцией. Это Fas-рецептор (АРО-1, CD95) и белки группы DR (Death receptors — «рецепторы смерти»): DR3(APO-3), DR4 (TRAIL-R1), DR5 (TRAIL-R2).

В процессе передачи внутриклеточного сигнала, приводящего к развитию апоптоза, существуют две фазы. Первая, более ранняя фаза весьма вариабельна, её характер зависит от вида пусковых механизмов (FasL Fas, TNF TNFRl и т.д.). Следующая, вторая фаза универсальна для всех разновидностей апоптоза.

Как уже указывалось выше, первая фаза передачи апоптогенного сигнала может быть различной в зависимости от вида сигнала, что иллюстрируют следующие примеры. В случае Fas-зависимого апоптоза связывание Fas-лиганда (FasL) с тримерным Fas-рецептором приводит к конформационным изменениям в цитоплазматическом домене смерти рецептора Fas. Это создаёт возможность его связывания с аналогичным доменом адапторной молекулы FADD (Fas-associated death domain), а затем — с таким же доменом белка RTP (receptor interacting protein).Образующийся DISC-комплекс (death-inducing signaling complex) активирует фермент каспазу 8, последняя — эффекторные каспазы, вызывающие расщепление молекул-мишеней и развитие апоптоза.
Аналогичные события происходят при действии TNF (ФНО) через рецептор TNFR1.

Только в этом случае с рецептором взаимодействует адапторный белок TRADD (TNFR-associated death domain), который передаёт сигнал апоптоза через другие белки (FADD и RIP).

Выделяют и многие другие сигналы, ответственные за развитие апоптоза (протеинкиназы, протеинфосфатазы, онкосупрессоры р53 и р21, транскрипционные факторы c-mys, c-jun, c-fos, nur77 и т.д.).

В частности, доказано, что апоптоз может быть индуцирован многими внутриклеточными регуляторными факторами (LCK, ZAP-70, Са2+, кальциневрин, NFAT, TRADD, FADD, RIP и др.), изменяющими активность каспаз цитоплазмы. Последние через влияние на свои ядерные мишени активируют эндонуклеазы, приводящие к деградации ДНК, и, таким образом, ответственны за универсальный этап индукции апоптоза.

- Читать далее "Участие макрофагов в апоптозе клеток. Нарушения апоптоза"

Оглавление темы "Дистрофии клеток. Апоптоз клеток":
1. Дистрофии. Классификация дистрофий
2. Зернистая дистрофия. Вакуольная дистрофия
3. Гиалиново-капельная дистрофия. Некроз клеток
4. Морфология некроза клеток. Исходы некроза клеток
5. Повышение утойчивости клеток. Апоптоз клеток
6. Физиология апоптоза клеток. Значение апоптоза клеток
7. Виды апоптоза клеток. Последовательность апоптоза клеток
8. Генетический контроль апоптоза клеток. Запуск апоптоза клеток
9. Участие макрофагов в апоптозе клеток. Нарушения апоптоза
10. Заболевания и апоптоз клеток. Патология на фоне апоптоза