В настоящее время доказано, что в развитии различных видов патологии могут иметь значение как ослабление процесса апоптоза, так и его усиление.
Исходя из важной роли апоптоза в реализации многообразных физиологических процессов, можно считать доказанным, что ослабление апоптоза обязательно, хотя и в различной степени, отражается на процессах роста и дифференцировки клеток, удаления из организма генетически повреждённых клеточных и внеклеточных структур, а также на формировании аутотолерантности. Показано, что с ослаблением апоптоза связано развитие следующих основных групп процессов и заболеваний: 1) различных дефектов развития тканей, органов, систем и частей тела, 2) аутоиммунных процессов и заболеваний, 3) злокачественных опухолей.

Известно большое количество ингибиторов апоптоза как экзогенного, так и эндогенного происхождения. К ним, в частности, относятся липополисахариды грамотрицательных бактерий, вирусные белки (аденовирусы, бакуловирусы, вирус Эпстайна-Барр, герпес-вирус и др.), эстрогены, андрогены, нейтральные аминокислоты, ингибиторы протеаз, производные амантадина, рилузол, флупертин, цинк, стимуляторы миелопоэза (Г-КСФ, ГМ-КСФ), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10), интерфероны (главным образом, ИФН-7), лейкотриены (главным образом, ЛТ-В4).

Важно отметить, что один и тот же цитокин, гормон и регуляторное вещество может быть и ингибитором, и индуктором апоптоза. Это определяется типом клеток-мишений, степенью их дифференцированности, а также особенностями функционирования внутриклеточных механизмов. Так, например, ИЛ-4 и ИЛ-10 ингибируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов и индуцируют апоптоз циркулирующих моноцитов.

Тестостерон для клеток предстательной железы является ингибитором апоптоза, для фолликулярных клеток яичника — индуктором. Эстрадиол в начале менструального цикла ингибирует апоптоз клеток эндометрия матки, в конце цикла — индуцирует апоптоз этих клеток.

Ослабление апоптоза при аутоиммунных заболеваниях. Экспериментальные исследования показали, что ослабление апоптоза путём трансфекции мышей геном bcl-2, приводящей к гиперпродукции в различных клетках организма фактора Вс1-2, сопровождается развитием системных аутоиммунных процессов, вплоть до системного красноволчаночного синдрома. Одновременная гиперэкспрессия гена с-тус у трансфектированных мышей, кроме аутоиммунных процессов, приводила также к лимфопролиферативным процессам.

Мутации гена рецептора Fas и гена Fas-лиганда у мышей линии MRL также сопровождаются развитием системных аутоиммунных процессов, в частности, системной красной волчанки, а также гломерулонефрита, незлокачественного лимфопролиферативного синдрома (проявляющегося гипертрофией периферических лимфоидных образований с накоплением в них Т-лимфоцитов). Эти же нарушения возникают при повышенной продукции фактора Вс1-2, ограничивающего апоптоз. От экспрессии генов fas и bcl-2 в большей степени зависит селекция клонов Т-лимфоцитов в периферической крови, чем в тимусе.

При ревматоидном артрите Т-лимфоциты в суставной полости не подвергаются апоптозу (несмотря на высокую продукцию рецептора Fas и низкую — фактора Bcl-2), тогда как нейтрофилы в тех же поражённых воспалительным процессом суставных полостях подвергаются массированному апоптозу. В то же время, при ревматоидном артрите усиливается активационный апоптоз Т-лимфоцитов в периферической крови.

Обнаружено, что образующиеся при системной красной волчанке аутоантитела одновременно являются мишенями действия каспаз, обусловливающих включение эффекторного механизма апоптоза, и угнетают активированные клеточным стрессом серин-треониновые киназы.

Выявлена также важная роль ослабления апоптоза в патогенезе следующих основных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы:
• гипотиреоз, характеризующийся лимфоидной инфильтрацией железы и образованием комплементопосредованных аутоантител к таким тиреоидным антигенам как рецептор ТТГ, тиреоглобулин, тиреоидная пероксидаза;
• гипертиреоз в виде болезни Грейвса — диффузного токсического зоба, который проявляется активацией рецептора ТТГ (являющегося специфическим аутоантигеном) под действием образующихся аутоантител (в данном случае ослабление апоптоза обусловливает увеличение количества тиреоцитов в железе);
• гипотиреоз в виде тиреиодита Хашимото — хронического лимфоцитарного тиреоидита, который характеризуется деструктивными изменениями и уменьшением функционально активного фолликулярного эпителия щитовидной железы (вследствие высокой активности интратиреоидных лимфоцитов-киллеров. Один из надёжных диагностических критериев аутоиммунного тиреоидита (даже до развития клинических проявлений гипотиреоза) — оценка степени снижения экспрессии рецептора Fas на тиреоцитах (взятых из пунктата щитовидной железы) и увеличения в крови количества тиреоидных аутоантител.

- Читать далее "Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. Механизмы влияния опухоли на апоптоз"