В настоящее время у млекопитающих идентифицированы 13 представителей семейства Toll-подобных рецепторов (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 выявляют у мышей и у человека; TLR10 -только у человека; TLR11 — только у мышей; TLR12, TLR13 — пока только у мышей).

Во многом структура всех TLR сходна. Различия могут быть связаны с набором лейцинов в LRR. Отдельные TLR распознают ограниченное число лигандов, тогда как всё семейство TLR может узнавать широкий спектр РАМР бактерий, вирусов, грибов и паразитов.

TLR экспрессируются на поверхности и внутри клетки. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11 представлены на клеточной мембране и распознают в основном бактериальные компоненты. Рецепторы другой подгруппы семейства Toll-подобных рецепторов (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) специфичны к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного происхождения (см. рис. 3-5). В частности, TLR3 распознает двухцепочечную РНК; TLR7 и TLR8 активируются одноцепочечными РНК. TLR7 и TLR8 участвуют в распознавании мотивов, обогащенных гуанином и урацилом. Взаимодействие TLR7 с одноцепочечной РНК вируса гриппа или ВИЧ приводит к усилению синтеза ИФН-а и провоспалительных цитокинов.

TLR9 взаимодействует с ДНК вирусов и бактерий [неметилирована, содержит повторы CpG (цитозин-фосфо-гуанин)]. CpG-олигодезоксинуклеотид обладает иммуностимулирующим действием и нередко используется в качестве адъюванта. Интересно, что TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 локализуются во внутриклеточных мембранных компартментах (эндосомы), что изолирует эти рецепторы от возможного контакта с эндогенными нуклеиновыми кислотами. Естественные лиганды TLR10 человека пока не определены.
На основании структурной гомологии и специфичности по отношению к белкам, нуклеиновым рецепторам и липопротеинам выделяют три подсемейства TLR.

Первым из TLR у млекопитающих был охарактеризован TLR4, специфичный к ЛПС грамотрицательных бактерий. Чрезмерная экспрессия конститутивно активного TLR4 моноцитами приводит к избыточному образованию провоспалительных цитокинов и костимулирующих молекул. Распознавание ЛПС TLR4 усиливают дополнительные молекулы. Растворимый ЛПС в межклеточном пространстве соединяется с ЛПС-связывающим белком (ЛСБ), принадлежащим к семейству белков острой фазы воспаления. Комплекс ЛПС-ЛСБ гораздо эффективнее взаимодействует с TLR4 и с входящей в его состав молекулой CD14. Адаптерная молекула MD2, присоединяясь к внеклеточной части TLR4, обеспечивает стабильность комплекса и передачу сигнала. Таким образом, формируется высокоаффинный рецепторный комплекс, способный взаимодействовать с ЛПС и проводить активационный сигнал в клетку.

Из всех выявленных TLR наиболее широким спектром специфичности обладает TLR2. Рецептор реагирует с липопротеинами грамположительных и грамотрицательных бактерий, микобактерий, пеп-тидогликаном и липотейхоевой кислотой грамположительных бактерий, грибковым зимозаном.

TLR2 распознает некоторые микробные продукты после образования гетеродимеров с TLR1 или TLR6. Комплекс TLR2/TLR1 распознает бактериальные триацилированные липопротеины, а комплекс TLR2/TLR6 — диацилированные липопротеины микоплазм. При активации клетки через TLR2 развивается воспалительный ответ патологической или протективной направленности. TLR2 играет роль и в раннем образовании медиаторов воспаления, и в развитии хронической воспалительной патологии. Известно, что мыши с дефицитом TLR2 высоковосприимчивы к инфекции, вызываемой Staphylococcus aureus, однако они не отвечают на пептидогликан или липопротеины.

Следует отметить, что TLR распознают не только структуры бактериальных клеток и вирионов, но и эндогенные молекулы, вырабатываемые при повреждениях тканей и травмах. Клетки, несущие TLR4, могут активироваться фибронектином, который имеет дополнительный домен А. Белки теплового шока 70 и 60 (Hsp70 и Hsp60) вызывают повышенную выработку провоспалительных цитокинов при действии на TLR4 и TLR2. Внесосудистый фибриноген индуцирует выработку хемокинов макрофагами через TLR4. Лизосомальные гидролазы, тиреоглобулин, тиреотропный гормон, миелопероксидаза, фибриноген, липопротеины высокой плотности, модифицированные липопротеины низкой плотности, а также апоптотические тельца тоже могут выступать в качестве лигандов TLR.

Биологический смысл активации механизмов врожденного иммунитета эндогенными молекулами заключается в адекватном реагировании иммунной системы на сигналы опасности — DAMP (англ. Danger Associated Molecular Patterns). Подобный механизм обеспечивает своевременное выведение из организма модифицированных эндогенных молекул и поддержание антигенного постоянства.

Гиперактивация TLRs эндогенными лигандами может быть одним из основных механизмов в развитии патологического повреждения тканей при инфаркте миокарда, атеросклерозе, остром панкреатите, мозговом инсульте, патологии беременности и других острых и хронических заболеваниях. Мощный системный или местный «цитокиновый шторм» нередко развивается с участием системы рецепторов врожденного иммунитета. В последнее время отмечают, что сепсис, системное воспаление и другие состояния во многом являются следствием гиперактивации иммунной системы (в первую очередь врожденной).

Система распознавания патогенов с помощью механизмов врожденного иммунитета более древняя, но не менее эффективная, чем система распознавания антигенспецифическими рецепторами Т- и В-лимфоцитов.

- Читать далее "Toll-подобные рецепторы. Передача сигнала с Toll-подобных рецепторов"