Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Этапы формирования В-лимфоцитов. Аутоагрессивные клоны В-лимфоцитов

Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов кодируются генами, расположенными на разных хромосомах. Гены, кодирующие тяжелую цепь, находятся на хромосоме 14 и включают большую группу V-генов (с V-, D- и J-сегментами) и С-гены (кодируют константые домены молекулы иммуноглобулина). Гены, кодирующие легкую цепь к, картированы на хромосоме 2, гены легкой цепи X картированы на хромосоме 22. Перестройка генов иммуноглобулинов происходит аналогично перестройке генов TCR.

В стадии ранней про-В-клетки экспрессируются гены, активирующие рекомбинацию (RAG1 и JRAG2), и происходит перегруппировка генов тяжелых цепей BCR. Эта стадия характеризуется синтезом ц-цепей и их первоначальным появлением в цитоплазме клетки (цитоплазматическая u-цепь), а затем на ее мембране (мембранная ц-цепь) в форме пре-В-клеточного рецептора, состоящего из полноценной р.-цепи и суррогатной легкой цепи, лишенной V-региона. Суррогатная цепь состоит из двух полипепитдов, обозначаемых как А5 (CD179b) и V-пре-В (CD179a). Подобного рода пре-TCR формируется при развитии Т-лимфоцитов.

У человека выявлена мутация гена CD179b, приводящая к нарушению развития В-клеток и развитию синдрома агаммаглобулинемии. При отсутствии 5-цепи нарушается дифференцировка про-В-клеток до стадии преВ-лимфоцитов. По мере созревания В-клеток экспрессия генов CD179a и CD179b заканчивается.Важную роль в развитии и функционировании BCR играют субъединицы Iga (CD79a) и Ig(3 (CD79b). Обе субъединицы появляются на поверхности клетки до экспрессии тяжелой бета-цепи. Iga и IgP, помимо внеклеточного и трансмембранного домена, имеют цитоплазматический домен с консервативным мотивом ITAM. Эти субъединицы связаны между собой дисульфидной связью (между цистеинами, расположенными во внеклеточных доменах) в гетеродимеры. Два таких гетеродимера осуществляют трансдукцию сигнала.

Известны иммунодефициты, в патогенезе которых важную роль играет дефект генов, кодирующих данные субъединицы. Нулевая мутация Iga приводит к полной блокаде дифференцировки В-лимфоцитов со стадии про-В-клеток до стадии пре-В-лимфоцитов. Важно, что последовательность экспрессии и сборки BCR определяет различные стадии развития В-клеток. В отсутствие экспрессии пре-BCR невозможен переход про-В-клеток в пре-В-клетки. Такие клетки подвергаются апоптозу. Появление пре-В-рецептора на мембране клетки сопровождается инактивацией генов RAG и интенсивной клеточной пролиферацией.

лимфоциты

При переходе про-В-клеток в пре-В-клетки Iga-IgP-гетеродимер участвует в запуске аллельного исключения, клонального расширения и перегруппировки генов легкой цепи. В стадии пре-В-клетки вновь экспрессируются гены RAG1 и RAG24 что необходимо для перестройки генов легкой цепи и окончательного формирования BCR.

После перестройки генов легкой цепи на В-клетке экспрессируется полноценный BCR, содержащий легкую (к- или Х-) цепь, р-цепь и Iga-Ig-гетеродимер. Эту стадию развития называют незрелым В-лимфоцитом. IgM+ В-клетки наиболее чувствительны к развитию толерантности.

В последней стадии развития В-лимфоцита появляется дополнительная экспрессия IgD. Перед экспрессией IgD происходит выбраковка ауто-агрессивных клонов В-лимфоцитов, взаимодействующих с высоким аффиннитетом с аутоантигенами. Этот механизм называется делецией аутоагрессивных клонов. Зрелые В-лимфоциты с полноценным анти-генраспознающим BCR покидают костный мозг и мигрируют в периферические органы иммунной системы, где распознают родственный антиген и вступают в стадию В-клеточного иммуногенеза, заканчивающегося синтезом антител. Как таковые В-лимфоциты (подавляющее большинство) не вырабатывают антител, но они служат предшественниками плазматических клеток, выполняющих эту функцию.

Кроме BCR, в процессе дифференцировки В-клетки экспрессируются другие молекулы, необходимые для полноценного распознавания антигена и взаимодействия с другими клетками.

Зрелые В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенку), где формируют первичные фолликулы. В этих структурах В-лимфоциты взаимодействуют с ФДК, представляющими длительное время на своей поверхности через Fc-рецепторы комплексы «антиген-антитело», обычно содержащие также компоненты комплемента. В-лимфоциты непосредственно контактируют с ФДК и распознают антиген через специфический BCR. BCR с антигенной молекулой перемещается внутрь В-лимфоцита, подвергается процессингу, и антигенная детерминанта, встроенная в молекулу HLA класса II, транспортируется на клеточную мембрану. Для дальнейшей дифференцировки В-клеток необходимо взаимодействие с Т-хелперами.

- Читать далее "Соматическая гипермутация. Плазматическая клетка"

Оглавление темы "Этапы развития лимфоцитов":
1. Fc-рецепторы лимфоцитов. Иммуноглобулиновые рецепторы
2. Экзогенные и эндогенные антигены. Иммунологические синапсы
3. Этапы образования иммунологического синапса. Презентация антигена
4. В-лимфоциты. Рецептор В-лимфоцитов
5. Этапы формирования В-лимфоцитов. Аутоагрессивные клоны В-лимфоцитов
6. Соматическая гипермутация. Плазматическая клетка
7. Цитокины. Разновидности и свойства цитокинов организма
8. Синергизм и антагонизм цитокинов. Клетки-продуценты цитокинов
9. Дифференцировка Т-лимфоцитов. Цитокины врожденного иммунитета
10. Антагонисты цитокинов. Клетки-мишени цитокинов