Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Центральный этап каскада комплемента. Регуляция активации комплемента

Все три типа активации приводят к расщеплению С3-конвертазой (два типа конвертаз: С4В2а и С3bBиb) главного эффекторного компонента комплемента СЗ на мелкий фрагмент С3а и крупный фрагмент С3b. Часть молекул С3b (опсонины) присоединяется к рецепторам мембраны макрофагов и нейтрофилов и опосредует фагоцитарный процесс. Молекулы СЗЬ взаимодействуют с фрагментами С4b и С2а и образуют С5-конвертазу. Под влиянием инакти-ваторов возможно расщепление С3b на СЗс (свободный фрагмент) и C3d (связан с мембраной клетки). С3b вместе с СЗ-конвертазой расщепляет С5 на С5а и С5b.

Фрагмент С5b начинает сборку мембраноатакующего, или литического, комплекса: С5b, С6, С7, С8, С9. Липофильный комплекс С5b,6,7 встраивается в гидрофобную плазматическую мембрану. Присоединение С8 стабилизирует взаимодействие с клеточной мембраной, и комплекс С5b,6,7,8 вызывает образование трансмембранных ионных каналов, которые могут привести к лизису атакуемой клетки. Однако финальный этап состоит в полимеризации в мембране клетки-мишени компонентов С9 (перфориноподобные молекулы) с участием С5b,6,7,8-комплекса. В результате формируются трансмембранные каналы, что приводит к нарушению осмотического давления в клетке и к ее лизису. Внутренний диаметр порсоставляет около 10 нм. Рассчитано, что мембраноатакующий комплекс содержит по одной молекуле С5b, С6, С7, С8 и 10 или больше молекул С9.

Образуемые в результате активации комплемента мелкие фрагменты играют важную роль в развитии воспаления. С2а обладает кининоподобной активностью, индуцирует сокращение гладкой мускулатуры, увеличивает проницаемость сосудов, участвует в развитии локальных болевых ощущений.

С3а, С4а и С5а получили название анафилатоксинов, поскольку они вызывают дегрануляцию тучных клеток и активируют в них метаболизм арахидоновой кислоты. В результате происходит локальное увеличение образования гистамина и тромбоксана А2 Наибольшей анафилактогенной активностью обладает С3а. На тучных клетках выявлены рецепторы для С3а: C3aRl и C3aR2.

С5а усиливает хемотаксис нейтрофилов, макрофагов, ДК, Т-лимфоцитов.
Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы к С5а. Это играет важную роль в развитии реакции ГЗТ, привлекая сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Альтернативный и лектиновый пути в основном вовлечены во врожденный иммунитет. А классический путь активации, инициированный антителами, связан с адаптивным иммунитетом.

активация комплемента

Регуляция активации комплемента

Клетки человека защищены от действия комплемента мембранными белками, подавляющими отдельные стадии каскада активации. Регуляторы ограничивают действие комплемента на собственные клетки, блокируют его литический потенциал, а также неконтролируемое действие на многие биохимические процессы.

DAF (CD55; англ. Decay-Accelerating Factor — фактор, ускоряющий распад) экспрессируется на эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах, клетках эпителия, эндотелия и других, защищает клетки от повреждающего действия аутологичного комплемента. DAF препятствует сборке и усиливает катаболизм СЗ- и С5-конвертаз.

МСР (CD46; Membrane Cofactor Protein — мембранный кофакторный белок). Белок связывает С3b, С4b на лейкоцитах, тромбоцитах, клетках эпителия и эндотелия. МСР обладает кофакторной активностью в протеолизе C3b/C4b, опосредованном фактором I.

р18 (CD59) — гомологичный ограничивающий фактор. Белок широко распространен на клетках. Связывает аутологичные С8, С9 и офаничивает образование мембраноатакующего комплекса (конечная литическая стадия активации комплемента).

CR1 (CD3S) ограничивает ранние стадии активации комплемента, препятствует образованию СЗ-конвертаз классического и альтернативного путей активации.
Кроме того, известны растворимые регуляторы комплемента. В классическом пути эстеразный ингибитор Cl-inh необратимо связывается с Cls, что приводит к ослаблению активации С4.

В альтернативном каскаде нестабильны С3b (пропердин повышает стабильность С3b), СЗ-конвертаза. Регуляторную роль выполняют факторы I и Н, белок S, Cl-inh.
Cl-inh — высокогликозилированный одноцепочечный полипептид семейства молекул, обозначаемых как серпины (ингибиторы серинпротеиназы). Дисфункция серпинов проявляется главным образом тромбозом, эмфиземой, циррозом, отеками и другими нарушениями. С1-эстераза является мишенью для Cl-inh. Соединяясь с С1r и Cls, подавляет образование комплекса С1 и ингибирует запуск классического каскада активации.

Дефицит Cl-inh наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к развитию наследственного ангионевротического отека.
С4-bр связывает С4b и ускоряет распад конвертазы, служит кофактором для расщепления С4b.

Фактор Н соединяется с фрагментом С3b, стрептококковым поверхностным белком (М6); ускоряет распад конвертазы, служит кофактором при расщеплении С3b. Важная особенность фактора Н — способность связывать ВИЧ.
Белок S (витронектин) препятствует взаимодействию комплекса С5b,6,7 с клеточной мембраной.

Кластрин обладает многофункциональными свойствами, среди них подавление комплемента, связывание липидов, агрегация клеток. Этот белок играет важную роль в восстановлении целостности ткани, в том числе в удалении некротизированных клеток и их остатков, предупреждении воспаления. Показано участие кластрина в регуляции клеточного ответа на стресс.
Мембранные рецепторы комплемента (CR1, CR2 и др.) могут присутствовать в растворимой форме и оказывать регуляторное действие на иммунные процессы.

- Возврат в раздел "медицинская физиология"

Оглавление темы "Комплемент и его участие в воспалении":
1. Цитокины воспаления. Цитокины макрофагов
2. Антигенные детерминанты. Иммуноглобулин М (IgM)
3. Иммуноглобулин G (IgG). Иммуноглобулин А (IgA)
4. Механизмы защиты антител. Функции антител
5. Т-клеточная цитотоксичность. Механизмы цитотоксической активности Т-клеток
6. Перфорин-гранзимовый механизм. Гиперчувствительность замедленного типа
7. Система комплемента. Клетки продуцирующие комплемент
8. Активация комплемента. Формирование комплекса комплемента
9. Альтернативный путь активации комплемента. Лектиновый путь комплемента
10. Центральный этап каскада комплемента. Регуляция активации комплемента