Все три типа активации приводят к расщеплению С3-конвертазой (два типа конвертаз: С4В2а и С3bBиb) главного эффекторного компонента комплемента СЗ на мелкий фрагмент С3а и крупный фрагмент С3b. Часть молекул С3b (опсонины) присоединяется к рецепторам мембраны макрофагов и нейтрофилов и опосредует фагоцитарный процесс. Молекулы СЗЬ взаимодействуют с фрагментами С4b и С2а и образуют С5-конвертазу. Под влиянием инакти-ваторов возможно расщепление С3b на СЗс (свободный фрагмент) и C3d (связан с мембраной клетки). С3b вместе с СЗ-конвертазой расщепляет С5 на С5а и С5b.

Фрагмент С5b начинает сборку мембраноатакующего, или литического, комплекса: С5b, С6, С7, С8, С9. Липофильный комплекс С5b,6,7 встраивается в гидрофобную плазматическую мембрану. Присоединение С8 стабилизирует взаимодействие с клеточной мембраной, и комплекс С5b,6,7,8 вызывает образование трансмембранных ионных каналов, которые могут привести к лизису атакуемой клетки. Однако финальный этап состоит в полимеризации в мембране клетки-мишени компонентов С9 (перфориноподобные молекулы) с участием С5b,6,7,8-комплекса. В результате формируются трансмембранные каналы, что приводит к нарушению осмотического давления в клетке и к ее лизису. Внутренний диаметр порсоставляет около 10 нм. Рассчитано, что мембраноатакующий комплекс содержит по одной молекуле С5b, С6, С7, С8 и 10 или больше молекул С9.

Образуемые в результате активации комплемента мелкие фрагменты играют важную роль в развитии воспаления. С2а обладает кининоподобной активностью, индуцирует сокращение гладкой мускулатуры, увеличивает проницаемость сосудов, участвует в развитии локальных болевых ощущений.

С3а, С4а и С5а получили название анафилатоксинов, поскольку они вызывают дегрануляцию тучных клеток и активируют в них метаболизм арахидоновой кислоты. В результате происходит локальное увеличение образования гистамина и тромбоксана А2 Наибольшей анафилактогенной активностью обладает С3а. На тучных клетках выявлены рецепторы для С3а: C3aRl и C3aR2.

С5а усиливает хемотаксис нейтрофилов, макрофагов, ДК, Т-лимфоцитов.
Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы к С5а. Это играет важную роль в развитии реакции ГЗТ, привлекая сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Альтернативный и лектиновый пути в основном вовлечены во врожденный иммунитет. А классический путь активации, инициированный антителами, связан с адаптивным иммунитетом.

Регуляция активации комплемента

Клетки человека защищены от действия комплемента мембранными белками, подавляющими отдельные стадии каскада активации. Регуляторы ограничивают действие комплемента на собственные клетки, блокируют его литический потенциал, а также неконтролируемое действие на многие биохимические процессы.

DAF (CD55; англ. Decay-Accelerating Factor — фактор, ускоряющий распад) экспрессируется на эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах, клетках эпителия, эндотелия и других, защищает клетки от повреждающего действия аутологичного комплемента. DAF препятствует сборке и усиливает катаболизм СЗ- и С5-конвертаз.

МСР (CD46; Membrane Cofactor Protein — мембранный кофакторный белок). Белок связывает С3b, С4b на лейкоцитах, тромбоцитах, клетках эпителия и эндотелия. МСР обладает кофакторной активностью в протеолизе C3b/C4b, опосредованном фактором I.

р18 (CD59) — гомологичный ограничивающий фактор. Белок широко распространен на клетках. Связывает аутологичные С8, С9 и офаничивает образование мембраноатакующего комплекса (конечная литическая стадия активации комплемента).

CR1 (CD3S) ограничивает ранние стадии активации комплемента, препятствует образованию СЗ-конвертаз классического и альтернативного путей активации.
Кроме того, известны растворимые регуляторы комплемента. В классическом пути эстеразный ингибитор Cl-inh необратимо связывается с Cls, что приводит к ослаблению активации С4.

В альтернативном каскаде нестабильны С3b (пропердин повышает стабильность С3b), СЗ-конвертаза. Регуляторную роль выполняют факторы I и Н, белок S, Cl-inh.
Cl-inh — высокогликозилированный одноцепочечный полипептид семейства молекул, обозначаемых как серпины (ингибиторы серинпротеиназы). Дисфункция серпинов проявляется главным образом тромбозом, эмфиземой, циррозом, отеками и другими нарушениями. С1-эстераза является мишенью для Cl-inh. Соединяясь с С1r и Cls, подавляет образование комплекса С1 и ингибирует запуск классического каскада активации.

Дефицит Cl-inh наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к развитию наследственного ангионевротического отека.
С4-bр связывает С4b и ускоряет распад конвертазы, служит кофактором для расщепления С4b.

Фактор Н соединяется с фрагментом С3b, стрептококковым поверхностным белком (М6); ускоряет распад конвертазы, служит кофактором при расщеплении С3b. Важная особенность фактора Н — способность связывать ВИЧ.
Белок S (витронектин) препятствует взаимодействию комплекса С5b,6,7 с клеточной мембраной.

Кластрин обладает многофункциональными свойствами, среди них подавление комплемента, связывание липидов, агрегация клеток. Этот белок играет важную роль в восстановлении целостности ткани, в том числе в удалении некротизированных клеток и их остатков, предупреждении воспаления. Показано участие кластрина в регуляции клеточного ответа на стресс.
Мембранные рецепторы комплемента (CR1, CR2 и др.) могут присутствовать в растворимой форме и оказывать регуляторное действие на иммунные процессы.

- Возврат в раздел "медицинская физиология"