Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Гены-супрессоры опухолевого роста. Механизмы уничтожения опухолевых клеток

Гены-супрессоры опухолевого роста кодируют белки, подавляющие клеточную пролиферацию. Мутации генов-супрессоров опухолевого роста приводят к потере этой крайне важной для предупреждения малигнизации клеток функции. В отличие от онкогенов, гены-супрессоры не доминантны, а рецессивны; это значит, что для проявления опухолевого фенотипа должны быть инактивированы оба аллеля. Точечные мутации, мутации со сдвигом рамки, делеции и транслокации — все они могут привести к инактивации генов-супрессоров.

Известно одно исключение: при наследуемых опухолях поврежден только один аллель. Такая наследуемая мутация проявляется, когда другой — интактный — аллель инактивируется при соматической мутации. Чаще всего этот второй «удар» заключается в потере интактного аллеля при нарушении расхождения во время митоза, ошибках рекомбинации и др. Такая потеря гетерозиготности характерна для инактивации генов-супрессоров опухолевого роста.

Примеры генов-супрессоров опухолевого роста: ТР53, RB, WT1, NF1, АРС, BRCA1 и BRCA2.
— ТР53 (хромосома 17р) считается главным геном-супрессором опухолевого роста; р53 — продукт гена ТР53 — многофункциональный белок, участвующий в регуляции транскрипции, стабилизации генома, подавлении пролиферации клеток и апоптозе; р53 чувствителен к химиотерапии; повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, приводит к активации р53 и апоптозу поврежденных клеток.

— RB (13q) связан с развитием ретинобластомы. WT1 (lip) — ген опухоли Вильмса. Мутации DCC(18q) приводят к развитию рака толстой кишки. NF1 (17q) связан с нейрофиброматозом типа 1. АРС (5q) связан с диффузным семейным полипозом толстой кишки.

супрессоры опухолевого роста

— BRCA1 и BRCA2 — два наследуемых гена, определяющих развитие рака молочной железы. BRCA1 (17q) также связан с повышенным риском возникновения рака яичников и предстательной железы. BRCA1 кодирует белок, который вместе с системой RAD51 (гомолог S. cerevisiae) участвует как в репарации ДНК, так и в регуляции транскрипции. BRCA2 (13q) — наследуемые мутации в этом локусе сопряжены с риском возникновения рака молочной железы. BRCA2, как и BRCA1, взаимодействует с системой RAD51 и отвечает за стабильность ядерного генома.

Обнаружение генов BRCA1 и BRCA2, ответственных за предрасположенность к развитию рака молочной железы, привело к уточнению гипотезы о наследуемых опухолевых синдромах. Первоначально полагали, что мутации большинства генов, отвечающих за предрасположенность к опухолевой трансформации клеток, контролируют пролиферацию клеток напрямую, выступая в роли «охранников». После обнаружения генов-супрессоров опухолевой прогрессии BRCA1 и BRCA2 стало ясно, что мутации генов, сохраняющих целостность генома (роль «смотрителя»), могут быть не менее частой причиной наследуемой предрасположенности к развитию опухолевого роста.

Гены-«охранники» напрямую нарушают рост опухоли, подавляя рост клеток или способствуя их гибели. Эти гены относительно специфичны для каждого типа клеток, и их инактивация приводит к малигнизации клеток данной ткани. К этой группе относят, например, гены Rb и АРС, мутации которых приводят к развитию опухоли сетчатки (ретинобластомы) и толстой кишки (аденоматозного полипоза) соответственно. У лиц, унаследовавших один из мутантных генов, достаточно возникновения мутации интактного аллеля для существенного увеличения риска развития опухоли. Так как вероятность возникновения единичной мутации в соматической клетке больше, чем вероятность возникновения двух таких мутаций, а зависимость между этими событиями носит экспоненциальный характер, то лица, унаследовавшие мутантный ген-«охранник», имеют в 1000 раз больший риск развития данной опухоли.

Напротив, инактивация (например, вследствие мутации) гена-«смотрителя», такого как BRCA1 или BRCA2, не приводит к развитию опухоли напрямую. Инактивация гена-«смотрителя» лишь увеличивает статистическую вероятность мутирования интактного аллеля. У лиц, унаследовавших мутацию гена-«смотрителя», опухоль не разовьется, пока не произойдет мутация второго гена-«смотрителя» с последующей мутацией обоих аллелей гена-«охранника». Таким образом, для малигнизации нужны три дополнительные мутации у лиц, унаследовавших такие мутантные гены, как BRCA1 и BRCA2 (точнее, риск возникновения у них опухоли в 5—50 раз выше).

К другим известным генам-«смотрителям» относят гены ERCC, осуществляющие эксцизионную репарацию ДНК (например, геликазы), мутации которых увеличивают риск развития разных форм пигментной ксеродермы.

- Читать далее "Модели онкогенеза. Рак молочной железы"

Оглавление темы "Аномалии беременности. Опухоли":
1. Привычный выкидыш. Регуляция обмена глюкозы у беременной
2. Гестационный сахарный диабет. Прегестационный сахарный диабет
3. Новорожденные беременных сахарным диабетом. Преждевременные роды
4. Причины и механизмы преждевременных родов. Задержка внутриутробного развития
5. Материнские причины задержки внутриутробного развития. Преэклампсия
6. Механизмы преэклампсии. Гестационная трофобластическая болезнь
7. Полный пузырный занос. Неполный пузырный занос
8. Онкогенез. Причины развития опухолей - онкогены
9. Гены-супрессоры опухолевого роста. Механизмы уничтожения опухолевых клеток
10. Модели онкогенеза. Рак молочной железы