Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Причины и механизмы развития адреногенитального синдрома

Нарушения половой дифференцировки (вирилизация или феминизация) могут быть вызваны первичным заболеванием половых желез или некоторыми первичными заболеваниями надпочечников. Кора надпочечников секретирует две молекулы, дегидроэпиандростерон и андростендион, которые могут в периферических тканях трансформироваться в тестостерон.

В отличие от андрогенов половых желез, образование андрогенов в надпочечниках регулируется АКТГ. Избыточная секреция может приводить к изолированному синдрому Кушинга или быть компонентом болезни Кушинга. Связанными с надпочечниками причинами избытка андрогенов могут быть адренокортикальные опухоли и заболевания, которые называют врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Опухоли коры надпочечников, сопровождающиеся вирилизацией, обычно являются андрогенсекретиру-ющими карциномами, а не аденомами. Такие опухоли часто сопровождаются гиперкортицизмом (так называемый смешанный синдром). По морфологическому строению такие опухоли идентичны другим опухолям коры надпочечников.

К врожденной гиперплазии коры надпочечников относят аутосомно-рецессивные метаболические нарушения, которые характеризуются дефицитом или полным отсутствием определенного фермента, участвующего в биосинтезе кортикостероидов, особенно кортизола. Вследствие этого процесс стероидогенеза идет другим путем, что приводит к увеличению продукции андрогенов и, соответственно, к вирилизации. Дефицит кортизола сопровождается повышением секреции АКТГ, что вызывает гиперплазию коры надпочечников.

Изменение содержания некоторых ферментов также может приводить к нарушению секреции альдостерона, добавляя к проявлениям вирилизации классический адреногенитальный синдром. Дефицит других ферментов в редких случаях может затрагивать только синтез альдостерона (без нарушения синтеза кортизола) или быть несовместимым с жизнью.

Нарушение превращения прогестерона в 11-дезоксикортикостерон под действием 21-гидроксилазы (продукта гена CYP21A2) является причиной более 90% случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников. На рис. 24.45 показаны процесс нормального стероидогенеза в надпочечниках, а также последствия дефицита 21-гидроксилазы, который может варьировать от умеренного дефицита до полного отсутствия этого фермента в зависимости от природы мутаций CYP21A2.

Таким образом, существует целый спектр адреногенитальных синдромов, опишем самые частые из них:
(1) классический (сольтеряющий);
(2) простой вирильный (без потери соли);
(3) неклассический вирильный (протекает бессимптомно или сопровождается только симптомами избытка андрогенов в детском возрасте либо в период полового созревания).

Дефицит 21-гидроксилазы
Последствия дефицита 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы ведет к нарушению синтеза как кортизола, так и альдостерона.
В результате этого нарушается механизм отрицательной обратной связи {пунктирная линия),
что приводит к увеличению секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и в конечном итоге к гиперплазии коры надпочечников и увеличению синтеза тестостерона.
Уровни воздействия 11-, 17- и 21-гидроксилаз обозначены цифрами в кругах.

Частота классического адреногениталъного синдрома в популяции составляет 1:120, а частота неклассического зависит от этнической группы: в популяциях испаноязычных американцев и евреев ашкенази отмечается самая высокая частота. Частота классического дефицита 21-гидроксилазы варьирует, заболеваемость в мире в среднем составляет 1 на 13 тыс. новорожденных.

Инактивация гена CYP21A2 при дефиците 21-гидроксилазы происходит вследствие рекомбинации с соседним псевдогеном CYP21A1 на хромосоме 6р21 (псевдоген — это неактивный гомологичный ген, результат наследственного удвоения определенного участка генома). В большинстве случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников псевдоген CYP21А1 замещает все или несколько активных генов CYP21A2.

Внедрение нефункционирующих последовательностей CYP21A1 в последовательности CYP21A2 приводит к тем же последствиям, что и инактивирующие мутации гена CYP21A2.

Классический адреногенитальный синдром возникает в результате отсутствия превращения прогестерона в дезоксикортикостерон из-за полного отсутствия фермента гидроксилазы. В результате фактически отсутствует синтез минералокортикостероидов, соответственно, блокируется преобразование гидроксипроге-стерона в дезоксикортизол, что приводит к нарушению синтеза кортизола.

Этот тип нарушений проявляется вскоре после рождения ребенка, поскольку внутриутробный уровень электролитов и жидкости у плода поддерживают почки матери. Отмечаются потеря соли, гипонатриемия и гиперкалиемия, что приводит к ацидозу, гипотензии, сердечно-сосудистому коллапсу и, возможно, смерти. Сопутствующая блокада синтеза кортизола и избыточная продукция андрогенов приводят к вирилизации, которую легко определить у девочек еще внутриутробно или сразу после рождения, но трудно у мальчиков.

Классический адреногенитальный синдром у мальчиков при рождении обычно не диагностируют, но он заставляет родителей обратиться за медицинской помощью через 5-15 дней в связи с развитием сольтеряющего криза.

Простой вирильный адреногенитальный синдром, проявляющийся неопределенностью пола, развивается у « 35% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы. У них вырабатывается достаточное количество минералокортикостероидов для реабсорбции солей и предотвращения развития сольтеряющего криза. Однако низкий уровень глюкокортикостероидов не приводит к подавлению секреции АКТГ по принципу обратной связи, в результате повышается уровень тестостерона, что ведет к прогрессирующей вирилизации.

Неклассический вирильный адреногенитальный синдром встречается значительно чаще, чем классический. При этой форме отмечается только частичный дефицит 21-гидроксилазы, что и объясняет позднее начало. Синдром фактически бессимптомен или отмечаются легкие симптомы — гирсутизм, акне и нерегулярные менструации. Неклассическую врожденную гиперплазию коры надпочечников невозможно распознать при рутинном скрининге новорожденных, диагноз обычно ставят после выявления нарушений стероидогенеза.

а) Морфология. Во всех наблюдениях врожденной гиперплазии коры надпочечников гиперплазированы оба надпочечника, иногда их масса увеличивается в 1015 раз вследствие постоянной стимуляции высоким уровнем АКТГ. Кора надпочечников утолщена и имеет узловатый вид, а на разрезе коричневого цвета из-за полного отсутствия липидов. Пролиферирующие клетки в большинстве своем компактные и эозинофильные, без липидов, перемешаны с богатыми липидами светлыми клетками. У большинства пациентов с врожденной гиперплазией коры надпочечников в передней доле гипофиза определяется гиперплазия кортикотропных клеток.

б) Клинические признаки. Клинические проявления зависят от дефицита определенного фермента и включают изменения, обусловленные избытком андрогенов с дефицитом альдостерона и глюкокортикостероидов или без него. Врожденная гиперплазия коры надпочечников сопровождается нарушением выработки не только ферментов в коре надпочечников, но и продуктов, синтезируемых в мозговом веществе надпочечников. Высокий уровень глюкокортикостероидов необходим для нормального синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина) в мозговом веществе.

У пациентов с тяжелым дефицитом 21-гидроксилазы с классическим адреногенитальным синдромом сочетание низкого уровня кортизола и дефектов развития мозгового вещества {дисплазии мозгового вещества надпочечников) серьезно нарушает секрецию катехоламинов, предрасполагая к гипотензии и сердечно-сосудистому коллапсу.

В зависимости от природы и тяжести дефицита ферментов симптомы заболевания могут появиться в перинатальном периоде, подростковом возрасте или, реже, у взрослых. Например, при дефиците 21-гидроксилазы избыточная активность андрогенов у лиц женского пола приводит к появлению у них признаков маскулинизации: от гипертрофии клитора и псевдогермафродитизма у новорожденных девочек до олигоменореи, гирсутизма и акне у девушек в постпубертатном периоде.

У лиц мужского пола избыток андрогенов сопровождается увеличением наружных половых органов и другими признаками преждевременного полового созревания в препубертатном периоде и олигоспермией у взрослых мужчин.

Врожденную гиперплазию коры надпочечников следует подозревать у любого новорожденного с неопределенными половыми признаками; тяжелый дефицит ферментов у новорожденных может быть жизнеугрожающим состоянием, сопровождающимся рвотой, дегидратацией и потерей соли.

Лечение пациентов с врожденной гиперплазией коры надпочечников заключается в назначении экзогенных глюкокортикостероидов, которые помимо основного своего действия также снижают уровень АКТГ и препятствуют чрезмерному синтезу стероидных гормонов, ответственных за большинство симптомов. Минералокортикостероидная поддержка необходима при врожденной гиперплазии коры надпочечников, сопровождающейся потерей соли.

Благодаря широкому распространению рутинного скрининга новорожденных на наличие врожденной гиперплазии коры надпочечников, а также возможностям антенатального тестирования на наличие мутаций гена 21-гидроксилазы прогноз даже при самой тяжелой форме заболевания значительно улучшился.

- Вернуться в раздел "медицинская физиология"

Оглавление темы "Патогенез эндокринных болезней":
  1. Причины и механизмы развития осложнений сахарного диабета
  2. Морфология осложнений сахарного диабета
  3. Симптомы сахарного диабета
  4. Классификация эндокринных опухолей поджелудочной железы
  5. Причины и механизмы развития гиперинсулинизма (избытка инсулина)
  6. Причины и механизмы развития синдрома Золлингера-Эллисона
  7. Строение и функции надпочечников
  8. Причины и механизмы развития гиперфункции коры надпочечников - гиперкортицизма
  9. Причины и механизмы развития гиперальдостеронизма
  10. Причины и механизмы развития адреногенитального синдрома

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: