Аутосомно-рецессивный признак «пузатости» (tubby), обусловленный мутацией гена TUB, ассоциирован со слабее выраженными ожирением и инсулинорезистентностью без явной гиперфагии. Гиперлипопротеидемия у этих мышей зависит от генотипа и у самцов проявляется отчетливее, чем у самок. Фенотип tubby включает также дегенерацию сетчатки и нейросенсорную тугоухость, сходные с таковыми у больных с синдромами Ашера, Альстрема и Барде-Бидля. Однако у человека мутации гена TUB до сих пор не описаны.

У «тучных» (fatty) мышей (fat/fat) рецессивно наследуемая мутация вызывает гиперинсулинемию без гипергликемии и позднее ожирение, также выраженное слабее, чем у мышей ob/ob или db/db. Гиперинсулинемия на самом деле обусловлена повышенным содержанием в крови проинсулина. Молекулярный дефект локализован в гене, кодирующем карбоксипептидазу Е — эндопептидазу, необходимую для превращения прогормонов в активные гормоны: проинсулина в инсулин и проопиомеланокортина (ПОМК) в адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), b-эндорфин и b-липопротеид.

Роль мутаций гена карбоксипептидазы Е при ожирении у человека неизвестна, однако она может быть связана с мутациями гена прогормонконвертазы 1. У таких больных ожирение сопровождается нарушением процессинга проинсулина, что приводит к сахарному диабету, гиперпроинсулинемии и дефициту АКТГ (из-за нарушения процессинга ПОМК). Описан также ряд больных с мутациями гена ПОМК, ранним и выраженным ожирением и дефицитом АКТГ. Волосы у них (в отличие от других членов семьи) были рыжими.

Доминантная «желтая» (yellow) мутация у мышей агути (agouti) обусловливает желтый цвет шерсти (в отличие от желто-черной полосатой окраски дикого типа), ожирение и сахарный диабет. Это был первый из клонированных генов ожирения у грызунов, а в дальнейшем были найдены десятки его аллелей, по-разному проявляющихся в фенотипе.

Молекулярный дефект при наиболее доминантной форме мутации гена Ау заключается в делеции его 5'-регуляторного участка. Избыточная продукция сигнального белка агути (ASP) при этом обусловлена эктопической экспрессией его мРНК во многих тканях, тогда как в норме она экспрессируется только в коже. ASP и родственный ему пептид AgRP препятствуют связыванию природного лиганда с рецепторами меланокортина 1-4 (MC1R-MC4R), каждый из которых по-разному экспрессируется в разных тканях.

У человека мутации гена ASP пока не обнаружены, но некоторые мутации гена MC4R ассоциируются с ожирением. В Германии и Франции мутации гена этого рецептора находят почти у 10 % лиц с ожирением независимо от возраста. В США такие мутации, по-видимому, встречаются реже. Доминантный характер этих мутаций обусловлен, по всей вероятности, гаплонедостаточностью, а не доминантным негативным эффектом.

- Читать "Регуляция потребления пищи и чувства голода. Механизмы ожирения"

1. Истощение детей. Критерии истощения
2. Распространенность и последствия истощения детей
3. Профилактика истощения детей
4. Неотечная и отечная белково-энергетическая недостаточность. - Маразм и квашиоркор
5. Лечение белково-энергетической недостаточности - маразма и квашиоркора
6. Ожирение детей. Причины
7. Распространенность ожирения. Пример наследственного ожирения
8. Наследственная пузатость. Генетические причины большого живота
9. Регуляция потребления пищи и чувства голода. Механизмы ожирения
10. Клиника и диагностика ожирения. Определение склонности детей к ожирению