Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Причины и механизмы развития рака щитовидной железы

Карцинома щитовидной железы является относительно редкой опухолью в США (1,5% всех злокачественных опухолей). Среди пациентов, у которых карциному щитовидной железы диагностировали в молодом и среднем возрасте, преобладают женщины. Опухоли у детей и лиц старшего возраста распределены среди мужчин и женщин почти равномерно. Как правило, карцинома щитовидной железы (за исключением медуллярной карциномы) развивается из фолликулярного эпителия, причем большинство опухолей являются высокодифференцированными.

Основные типы карцином щитовидной железы (в скобках указана относительная частота):
- папиллярная карцинома (> 85%);
- фолликулярная карцинома (5-15%);
- анапластическая карцинома (< 5%);
- медуллярная карцинома (5%).

Поскольку каждый тип карциномы щитовидной железы имеет уникальные клинические и морфологические признаки, каждую из опухолей опишем отдельно, но сначала обсудим патогенез всех типов рака щитовидной железы.

Патогенез рака щитовидной железы:

- Генетические факторы. В патогенез четырех основных гистологических типов рака щитовидной железы вовлечены различные генетические нарушения. Как было сказано ранее, медуллярная карцинома не развивается из фолликулярного эпителия. Генетические нарушения в трех злокачественных опухолях из фолликулярных клеток затрагивают два основных онкогенных сигнальных пути: (1) путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК); (2) путь PI3K/AKT.

В нормальных клетках эти пути кратковременно активируются путем связывания растворимых факторов роста с внеклеточными доменами рецептора тирозинкиназ, что приводит к аутофосфорилированию цитоплазматического домена этого рецептора, способствуя внутриклеточной передаче сигнала. При карциноме щитовидной железы, как и при многих других злокачественных опухолях, стимулирующие мутации генов компонентов этих путей приводят к их нерегулируемой активации даже в отсутствие лиганда, таким образом стимулируется канцерогенез.

Генетика рака щитовидной железы
Генетические нарушения при злокачественных опухолях щитовидной железы, происходящих из фолликулярных клеток:
(1) папиллярная карцинома (транслокация или инверсия);
(2) фолликулярная карцинома и анапластическая карцинома (точечные мутации);
(3) папиллярная карцинома (точечные мутации);
(4) фолликулярная карцинома (транслокация);
(5) фолликулярная карцинома и анапластическая карцинома (точечные мутации);
(6) фолликулярная карцинома и анапластическая карцинома (точечные мутации и амплификации).
PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; ГТФ — гуанозинтрифосфат.

- Папиллярная карцинома. Активация сигнального пути МАРК, характерная для большинства наблюдений папиллярной карциномы, может развиться по одному из двух основных механизмов. Первый механизм — перестройка гена RET или гена NTRK1 (нейротропного тирозинкиназного рецептора 1). Оба гена кодируют синтез трансмембранного рецептора тирозинкиназ. Второй механизм — появление активирующих точечных мутаций гена BRAF, продуктом которого является промежуточный компонент сигнального пути МАРК.

Ген RET локализуется на хромосоме 10q11, а рецептор тирозинкиназы, синтез которого кодирует этот ген, в норме не экспрессируется на фолликулярных клетках щитовидной железы. При папиллярной карциноме парацентрическая инверсия 10-й хромосомы и транслокация 10-й и 17-й хромосом приводят к тому, что тирозинкиназный домен RET попадает под контроль транскрипции генов, которые постоянно экспрессируются в эпителии щитовидной железы. Образующийся в результате гибридный белок RET-РТС присутствует в 20-40% папиллярных карцином щитовидной железы. Описано более 15 гибридных белков, 2 из них — RET-PTC1 и RET-PTC2 — чаще обнаруживаются в спорадических папиллярных карциномах.

Частота перестроек генов RET и РТС значительно выше в папиллярных карциномах, развившихся на фоне радиоактивного облучения. Независимо от частоты мутаций наличие гибридного белка RET-PTC приводит к нерегулируемой постоянной экспрессии тирозинкиназы в фолликулярных клетках щитовидной железы с последующей активацией сигнального пути МАРК.

Аналогично парацентрическая инверсия или транслокация гена NTRK1 на хромосоме 1q21 присутствует в 5-10% папиллярных карцином щитовидной железы, а образующиеся в результате гибридные белки неконтролируемо экспрессируются в фолликулярных клетках, способствуя активации сигнального пути МАРК или другого онкогенного сигнального пути.

От 35 до 50% папиллярных карцином щитовидной железы имеют активирующие мутации гена BRAF, которые чаще всего представлены заменой валина на глутамат в кодоне 600 (BRAFV600E). Мутации гена BRAF при папиллярной карциноме ассоциируются с неблагоприятными процессами: метастазированием и распространением опухоли за пределы щитовидной железы. Гистологические варианты папиллярной карциномы отличаются уникальной природой мутаций гена BRAF. Поскольку перестройки генов RET и NTRK1, а также мутации гена BRAF оказывают чрезмерное воздействие на эпителий щитовидной железы (оба механизма приводят к активации сигнального пути МАРК), в каждом наблюдении папиллярной карциномы щитовидной железы есть одно либо другое нарушение, но никогда не бывают оба. Перестройка генов RET и РТС, а также точечные мутации BRAF в фолликулярных аденомах и карциномах не обнаруживаются.

- Фолликулярная карцинома. От 35 до 50% фолликулярных карцином щитовидной железы имеют мутации онкогенного сигнального пути PI3K/AKT, приводящие к его неконтролируемой активации. Эта группа фолликулярных карцином включает опухоли с активирующими точечными мутациями генов RAS и PIK3CA, опухоли с амплификацией PIK3CA, а также опухоли с инактивирующими мутациями PTEN, гена-супрессора опухолей и отрицательного регулятора этого сигнального пути. Генетические нарушения, приводящие к активации пути PI3K/AKT при фолликулярной карциноме, практически всегда являются взаимоисключающими в связи с их функциональной равнозначностью.

Увеличение частоты мутаций RAS и PIK3CA от фолликулярных аденом к фолликулярным карциномам и затем к анапластическим карциномам позволяет предположить общий гистогенез и молекулярный патогенез этих опухолей. Уникальная транслокация t(2;3)(ql3;p25) описана в 50% наблюдений фолликулярной карциномы. Эта транслокация приводит к образованию гибридного гена, построенного из частей гена РАХ8 и гена PPARG (рецептора у, активирующего пролиферацию пероксисом), продуктом которого является ядерный рецептор, участвующий в финальных этапах дифференцировки клеток. Менее 10% фолликулярных аденом имеют гибридный ген PAX8-PPARG, отсутствующий в других опухолях щитовидной железы.

Характеристика рака щитовидной железы

- Анапластическая карцинома. Эта высокоагрессивная и фатальная опухоль может развиваться de novo или, чаще, путем дедифференцировки из высокодифференцированной папиллярной или фолликулярной карциномы. Молекулярные нарушения при анапластической карциноме аналогичны тем, что наблюдаются в высокодифференцированных карциномах (например, мутации RAS или PIK3CA), однако частота их значительно выше. Это указывает на то, что при наличии этих мутаций в опухоли щитовидной железы возможна ее трансформация.

Другие генетические нарушения, например инактивация р53 или активирующие мутации b-катенина, наблюдаются почти исключительно при анапластических карциномах и тоже могут обусловливать агрессивное поведение опухоли.

- Медуллярная карцинома. Наследственная медуллярная карцинома щитовидной железы развивается при синдроме MEN-2 (см. далее) и связана с зародышевыми мутациями протоонкогена RET, которые приводят к неконтролируемой активации кодируемого им рецептора. Мутации этого гена также обнаруживаются в 50% наблюдений спорадического медуллярного рака щитовидной железы. Перестройки, вовлекающие ген RET, при медуллярной карциноме отсутствуют.

- Факторы окружающей среды. Основным фактором, предрасполагающим к развитию рака щитовидной железы, является воздействие ионизирующего излучения, особенно в течение первых 20 лет жизни. Это было подтверждено заметным увеличением заболеваемости папиллярной карциномой щитовидной железы среди детей, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения после катастрофы в Чернобыле в 1986 г.. Дефицит йода в диете ассоциируется с повышенной частотой развития фолликулярной карциномы щитовидной железы.

- Читать "Морфология и диагностика папиллярной карциномы щитовидной железы"

Оглавление темы "Опухоли щитовидной железы":
  1. Типы опухолей щитовидной железы
  2. Причины и механизмы развития аденомы щитовидной железы
  3. Причины и механизмы развития рака щитовидной железы
  4. Морфология и диагностика папиллярной карциномы щитовидной железы
  5. Морфология и диагностика фолликулярной карциномы щитовидной железы
  6. Морфология и диагностика анапластической карциномы щитовидной железы
  7. Морфология и диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы
  8. Врожденные аномалии щитовидной железы
  9. Строение и функции паращитовидных желез
  10. Причины и механизмы развития первичного гиперпаратиреоза

Популярное среди пользователей: