Ревматоидный артрит — хроническое системное воспалительное заболевание, поражающее многие органы и ткани (кожу, кровеносные сосуды, легкие, сердце, мышцы), но преимущественно суставы. Ревматоидный артрит часто приводит к разрушению суставных хрящей и формированию анкилоза в результате негнойного пролиферативного и воспалительного синовита.

Причины ревматоидного артрита неизвестны, но отмечены генетическая предрасположенность, влияние факторов окружающей среды и выраженных аутоиммунных реакций, играющих решающую роль в развитии, прогрессировании и хронизации заболевания.

Ревматоидным артритом страдает 1% населения в мире. Женщины заболевают в 3-5 раз чаще мужчин. Самый распространенный возраст манифестации болезни — 40-70 лет, однако проявления могут быть в любом возрасте.

а) Морфология. Ревматоидный артрит имеет широкий спектр морфологических изменений, наиболее выраженные наблюдаются в суставах. Для ранних стадий заболевания характерны отек, утолщение и гипертрофия синовии, гладкая поверхность которой покрывается мягкими округлыми разрастаниями — ворсинами. Характерные гистологические признаки поражения сустава:

(1) плотный периваскулярный воспалительный инфильтрат синовиальной стромы, представленный лимфоидными агрегатами (преимущественно хелперными Т-клетками CD4+), В-клетками, плазматическими, дендритными клетками и макрофагами;

(2) повышенная васкуляризация в ответ на вазодилатацию и ангиогенез с поверхностным отложением гемосидерина;

(3) агрегация волокон фибрина, покрывающих синовию (телец, формой похожих на рисовые зерна), и попадание фибрина в суставную полость;

(4) накопление нейтрофилов в синовиальной жидкости и на поверхности синовии, обычно без глубокого вовлечения стромы;

(5) повышение активности остеокластов подлежащей кости, что приводит к пенетрации синовии в костную ткань, появлению околосуставных эрозий, субхондральных кист и развитию остеопороза;

(6) формирование паннуса. Паннусом называют синовиальную ткань, содержащую воспалительный инфильтрат, грануляционную ткань и фибробласты, которая нарастает на суставной хрящ и вызывает его эрозию.

После полного разрушения суставного хряща паннус участвует в формировании фиброзного анкилоза, который впоследствии оссифицируется. Так формируется костный анкилоз. Часто артрит сопровождается воспалением сухожилий, связок и прилегающих мышц.

Ревматоидные узелки — самые частые кожные проявления ревматоидного артрита. Узелки наблюдаются в 25% случаев, обычно на продвинутой стадии болезни, и локализуются на участках тела, подверженных давлению, в частности на локтевой поверхности предплечья, локтях, затылке, в пояснично-крестцовой области. Реже узелки формируются в легких, селезенке, перикарде, миокарде, на клапанах сердца, в стенке аорты и других органах. Ревматоидные узелки имеют мягкую консистенцию, округлую форму, безболезненны, располагаются в подкожной клетчатке.

Микроскопически узелок представляет собой гранулему с очагом фибриноидного некроза в центре, окруженного кольцом эпителиоидных гистиоцитов (активированных маркофагов) и множественными лимфоцитами и плазматическими клетками.

Пациентов с выраженными эрозиями, ревматоидными узелками и высоким титром ревматоидного фактора относят к группе риска развития различных видов васкулита. Ревматоидный васкулит является серьезным осложнением ревматоидного артрита, особенно если поражаются жизненно важные органы. Картина изменений крупных, средних и мелких артерий такая же, как при узелковом полиартериите, за исключением того, что при ревматоидном артрите почки не поражаются.

Часто мелкие артерии, например vasa nervorum и сосуды пальцев, подвергаются обструкции из-за облитерирующего эндартериита, что приводит к периферической нейропатии, формированию язв и развитию гангрены. Лейкоцитарный венулит обусловливает развитие пурпуры, кожных язв и инфаркта ногтевого ложа.

б) Патогенез. Многие аспекты патогенеза до сих пор неясны. В настоящее время специалисты придерживаются мнения, что ревматоидный артрит развивается из-за генетической предрасположенности к артритогенным антигенам, приводящей к нарушению иммунной аутотолерантности и развитию хронического воспаления. Этот механизм лежит в основе острого артрита, который сопровождается аутоиммунной реакцией, активацией хелперных Т-клеток CD4+ и локальным высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов, что приводит к разрушению сустава.

Генетическая предрасположенность — важнейший фактор патогенеза ревматоидного артрита. Доказано, что с ревматоидным артритом ассоциируются специфические аллели HLA-DRB1, которые имеют общую последовательность аминокислот в третьей гипервариабельной области b-цепи, обусловливающей форму эпитопа. Эпитоп расположен на антигенсвязыва-ющем участке молекулы DR. Этот участок является специфическим местом связывания антигена(ов), что лежит в основе воспалительного синовита. К другим генам, ассоциированным с развитием ревматоидного артрита, относится PTPN22, который кодирует белок тирозинфосфатазу-22, участвующий в активации и контроле клеток воспаления, в т.ч. Т-лимфоцитов.

Роль факторов окружающей среды, в частности артритогенных антигенов, в развитии заболевания остается неизвестной. Были выявлены EBV, ретровирусы, парвовирусы, микобактерии, Borrelia spp., Р. mirabilis и Mycoplasma spp., однако ни один из них не был признан значимым фактором. Недавно было обнаружено, что в патогенезе болезни участвуют цитруллинированные белки (белки, подвергшиеся ферментной обработке с преобразованием аргинина в цитруллин, многие из них являются фибринами), образующиеся в организме (особенно в легких у курящих лиц).

Хроническая иммунная реакция на эти факторы может быть важным этапом патогенеза ревматоидного артрита.

После острого воспалительного синовита развитие хронического деструктивного ревматоидного артрита обусловливает аутоиммунная реакция, в которой главную роль играют Т-клетки. Антигены, вызывающие такую реакцию, точно не известны. На животных моделях доказано значение коллагена типа II и гликозаминогликанов, однако их роль в развитии заболевания у людей спорна. В пораженных суставах на ранних стадиях заболевания появляются активированные Т-лимфоциты CD4+ и Т-клетки памяти. Важную роль в воспалительной реакции играют Тh17-клетки, которые рекрутируют нейтрофилы и моноциты.

Воспалительную реакцию также могут поддерживать Тh1-клетки, продуцирующие IFN-y. У 80% пациентов, страдающих ревматоидным артритом, выявляются аутоантитела к Fc-комплексу аутологичного IgG (ревматоидный фактор). Чаще всего это антитела класса М, но могут быть Ig и других классов. В сыворотке, синовиальной жидкости и на синовиальной мембране могут формироваться иммунные комплексы (RA-IgG).

Циркулирующие иммунные комплексы являются маркерами активности заболевания, хотя не являются ключевым звеном патогенеза. У некоторых пациентов ревматоидный фактор отсутствует (серонегативный ревматоидный артрит) или выявляется на фоне других заболеваний (иногда ревматоидный фактор обнаруживается у полностью здоровых людей). У больных ревматоидным артритом выявляются антитела к антициклическому цитруллинированному белку, которые обладают большей специфичностью (не обнаруживаются при других воспалительных заболеваниях или у здоровых людей).

Исследования показали, что повышение уровня антител к антициклическому цитруллинированному белку в сочетании с активным Т-клеточным ответом на него свидетельствует о хронизации процесса.

Какие медиаторы приводят к развитию деструктивного пролиферативного синовита? Это довольно обычная «группа подозреваемых». Цитокины, секретируемые Т-лимфоцитами (IFN-y, IL-17), стимулируют синовиоциты и макрофаги, которые продуцируют провоспалительные молекулы, например IL-1, IL-6, IL-23, TNF, простагландин Е2, оксид азота, колониестимулирующий FGF и TGF-p. Эти медиаторы активируют клетки эндотелия и синовии, тем самым способствуя агрегации лимфоцитов и миграции клеток воспаления. Кроме того, медиаторы стимулируют повышение продукции хрящевой тканью матриксных металлопротеиназ, которые наряду с комплексами антиген-антитело играют важную роль в деструкции хряща.

Медиаторы также являются потенциальными стимуляторами остеокластогенеза и активности остеокластов, активируя продукцию RANKL. RANKL также экспрессируется Т-лимфоцитами и активированными синовиоцитами. В итоге отечная, гиперплазированная синовия с повышенными адгезивными свойствами и выраженной воспалительной инфильтрацией формирует на суставном хряще паннус, стимулируя резорбцию подлежащей костной ткани. Наличие паннуса в конечном итоге приводит к необратимому разрушению хряща и эрозии субхондральной кости.

Из всех медиаторов только один тесно связан с патогенезом ревматоидного артрита — TNF. Роль этого белка в патогенезе установлена после клинических испытаний препаратов-антагонистов TNF, снимающих отек, боль и предотвращающих прогрессирование заболевания.

в) Клинические признаки. Проявления ревматоидного артрита очень вариабельны. В 50% случаев заболевание развивается медленно и незаметно, манифестирует слабостью и генерализованной мышечной болью, через несколько недель или месяцев появляется суставная симптоматика. Вовлеченные суставы варьируют по локализации. Для ревматоидного артрита характерно первичное симметричное вовлечение мелких суставов. Сначала поражаются суставы кистей и стоп (пястнофаланговые и межфаланговые), затем вовлекаются лучезапястные суставы, суставы голеностопа, локтевые и коленные суставы. Иногда поражается верхний отдел позвоночника. Бедро и пояснично-крестцовый отдел позвоночника обычно в процесс не вовлекаются.

Пораженные суставы становятся отечными, появляются локальная гипертермия, характерная болезненность и тугоподвижность после покоя. У 10% пациентов заболевание манифестирует остро (с развитием клинической картины заболевания в течение нескольких дней). Поражаются несколько суставов, симптомы достаточно выражены. При типичном течении заболевания поражение суставов прогрессирует в течение нескольких месяцев или лет. Сначала ограниченность движений минимальна, впоследствии становится более выраженной. Течение заболевания может быть медленным или стремительным, выраженность симптомов варьирует. Основные нарушения происходят в первые 4-5 лет болезни. В 20% случаев наблюдаются периоды частичной или полной ремиссии, но заболевание неизбежно рецидивирует и может вовлечь другие суставы.

Основные рентгенологические признаки — наличие выпота в полости сустава, околосуставная остеопения и эрозия, уменьшение межсуставной щели и снижение высоты суставного хряща. Разрушение сухожилий, связок и капсулы сустава приводит к характерным деформациям, включая радиальную девиацию запястий, ульнарную девиацию пальцев, к нарушениям разгибания пальцев по типу «лебединая шея» или «ласт моржа». В итоге деформация суставов не позволяет больному осуществлять даже минимальные движения. В крупных суставах из-за повышения внутрисуставного давления и выбухания синовии могут формироваться кисты наподобие кисты Бейкера в коленном суставе.

Чувствительными лабораторными показателями, позволяющими с большой вероятностью заподозрить ревматоидный артрит, являются ревматоидный фактор и антитела к антициклическому цитруллинированному белку (однако следует помнить, что ревматоидный фактор присутствует и при других заболеваниях, а иногда в крови при ревматоидном артрите). При анализе синовиальной жидкости ревматоидный артрит подтверждается наличием нейтрофилов, высоким содержанием белка, низким содержанием слизи, однако эти показатели не патогномоничны. Диагноз основывается на клинических проявлениях, а также на наличии 4 признаков из следующих:
(1) скованность суставов после покоя;
(2) артрит 3 суставов или более;
(3) артрит суставов кисти;
(4) симметричное поражение суставов;
(5) ревматоидные узелки;
(6) ревматоидный фактор в сыворотке;
(7) характерные рентгенологические изменения.

Лечение ревматоидного артрита направлено на снижение воспаления, уменьшение боли и замедление разрушения суставов, которое приводит к инвалидизации. Терапия включает кортикостероиды и биологические или синтетические модуляторы клеточной активности, например антагонисты TNF. Как отмечалось ранее, такая схема эффективна при лечении разных заболеваний. Однако препараты-антагонисты TNF не входят в схему поддерживающей терапии, поэтому пациенты должны принимать препараты других групп для продления ремиссии. Кроме того, терапия антагонистами TNF повышает восприимчивость к инфекциям, в частности к М. tuberculosis.

- Читать "Причины и механизмы развития ювенильного артрита"

1. Причины и механизмы развития аневризмальной кисты кости
2. Причины и механизмы развития метастазов опухолей в кости
3. Строение и функции суставов
4. Причины и механизмы развития остеоартрита
5. Причины и механизмы развития ревматоидного артрита
6. Причины и механизмы развития ювенильного артрита
7. Причины и механизмы развития анкилозирующего спондилоартрита
8. Причины и механизмы развития синдрома Рейтера
9. Причины и механизмы развития псориатического артрита
10. Причины и механизмы развития инфекционного артрита