Синдром Криглера-Найяра. Недостаточность глюкуронилтрансферазы I и II типа

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Синдром Криглера-Найяра. Недостаточность глюкуронилтрансферазы I и II типа

Синдром Криглера-Найяра (недостаточность глюкуронилтрансферазы I типа) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и развивается в результате мутации гена глюкуронилтрансферазы В {UDP{B)-GT). У родителей больного ребенка имеется частичный дефект конъюгации, выявляемый в ходе исследования ферментов печени или определения формирования глюкуронида, однако сывороточная концентрация билирубина у них сохраняется в пределах нормы.

Тяжелая непрямая гипербилирубинемия развивается у новорожденных в гомозиготном состоянии в течение первых 3 дней жизни; без лечения концентрация билирубина в крови в течение первого месяца достигает 25-35 мг%. Билирубиновая энцефалопатия, непременное осложнение этого заболевания, чаще всего развивается в ранний период новорожденности; в редких случаях при условии адекватного лечения дети доживают до 5-10 лет без клинических последствий. Стул бледно-желтого цвета. Синдром Криглера-Найяра следует заподозрить у новорожденного с сохранением билирубина на уровне более 20 мг% по прошествии первой недели жизни и с отсутствием гемолиза.

Диагноз синдрома Криглера-Найяра основывается на крайне высоких показателях билирубина при отсутствии гемолиза сразу же после рождения. Концентрация билирубина в желчи составляет менее 10 мг%, тогда как в норме этот показатель достигает 50-100 мг%; при этом глюкурониды билирубина отсутствуют. Окончательный диагноз устанавливают, определяя активность глюкуронилтрансферазы в образце печени, полученном при пункционной биопсии. Открытой биопсии следует избегать, поскольку оперативное вмешательство и анестезия могут спровоцировать билирубиновую энцефалопатию. Исследуют также ДНК. Гетерозиготное носительство мутантного гена у родителей четко свидетельствует в пользу диагноза у ребенка. Синдром Криглера-Найяра II типа отличается от I типа заметно сниженным уровнем билирубина в крови по прошествии 1 нед. лечения фенобарбиталом.

Сывороточную концентрацию билирубина следует поддерживать на уровне менее 20 мг% по крайней мере в течение первых 2-4 нед. жизни; у детей с малой массой тела этот показатель должен быть еще ниже. Для достижения этой цели нередко требуется повторное обменное переливание крови и светолечение. Фенобарбитал назначают с пробной целью, чтобы дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра. Риск билирубиновой энцефалопатии сохраняется и у взрослых, хотя уровень билирубина, при котором развивается это тяжелое осложнение по прошествии периода новорожденности, существенно выше и составляет более 35 мг%. Светолечение обычно продолжают несколько первых лет жизни. У детей старшего возраста светолечение обычно проводят во время сна, чтобы не нарушать повседневную деятельность.

Однако, несмотря на постепенное увеличение интенсивности светолечения, ее эффективность по мере взросления ребенка снижается. Чтобы препятствовать кишечно-печеночному кругообороту билирубина, пациентам назначают дополнительные препараты (фосфат кальция, холестирамин или агар), которые связывают продукты деградации билирубина во время светового лечения. Своевременное лечение инфекционных заболеваний, эпизодов лихорадки и прочих патологических состояний позволяет предупредить билирубиновую энцефалопатию, вероятность которой резко повышается при уровне билирубина 45-55 мг%.

Несмотря на активное лечение, позволяющее поддерживать нормальный неврологический статус пациентов в детском возрасте, у всех взрослых больных с синдром Криглера-Найяра I типа развивается тяжелая билирубиновая энцефалопатия. Радикальное лечение требует ортотопической трансплантации печени; ее хороший результат описан у небольшого числа больных. Изолированная трансплантация гепатоцитов описана лишь у одного пациента. К другим методам лечения относят плазмаферез и ограничение выработки билирубина. Последнее сводится к назначению металлопорфиринов, которые блокируют образование билирубина, ингибируя гемоксигеназу. К перспективным методам лечения относят заместительную ферментную терапию с помощью генной инженерии, а также генную терапию.

Синдром Криглера-Найяра (недостаточность глюкуронилтрансферазы II типа). Это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью может иметь клинические проявления, аналогичные синдрому I типа, либо протекать менее тяжело, зачастую без клинических проявлений в периоде новорожденности. Синдром Криглера-Найяра II типа вызван гомозиготной миссенс-мутацией в гене изоформы I глюкуронилтрансферазы, что приводит к частичной утрате активности этого фермента.

При развитии заболевания в период новорожденности непрямая гипербилирубинемия обычно появляется в первые 3 сут жизни; уровень билирубина может быть сравним с показателями физиологической желтухи новорожденных либо достигать более высоких значений. Повышенная концентрация в диапазоне 1,5-22 мг% сохраняется и по прошествии 3 нед. жизни; значения билирубина на нижней границе диапазона заставляют задуматься, действительно ли у пациента имеет место хроническая гипербилирубинемия. Билирубиновая энцефалопатия встречается редко. Цвет стула нормальный, а у новорожденных клинические симптомы заболевания часто отсутствуют, как и признаки гемолиза.

При синдроме II типа концентрация билирубина в желчи почти не отличается от нормы. У новорожденных и детей старшего возраста с желтухой после назначения фенобарбитала внутрь в дозе 5 мг/кг/сут концентрация билирубина снижается до 2-3 мг% в течение 7-10 дней. При синдроме I типа назначение фенобарбитала не сопровождается подобными изменениями.

Долговременное снижение уровня билирубина в крови достигается непрерывным назначением фенобарбитала в дозе 5 мг/кг/сут. Косметическую и психосоциальную пользу лечения следует сопоставлять с риском длительной терапии фенобарбиталом, поскольку небольшой риск билирубиновой энцефалопатии долго сохраняется и при отсутствии гемолитического синдрома.

- Читать "Наследственная прямая гипербилирубинемия. Синдромы Дабина-Джонсона и Ротора"

Оглавление темы "Заболевания печени у детей":