Ослабление транквилизирующего эффекта диазепама через 8—10 нед при хроническом его назначении обусловлено развитием толерантности. У больных неврозом при ежедневном применении диазепама в дозе 15 мг-его концентрация в плазме (а также основного метаболита N-дезметилдиазспама) постепенно нарастает и достигает максимума к 1—6-й неделе, а затем существенно снижается.

Психическое состояние больных улучшается только в течетгие 1 мес лечения, а в последующие 6 мес применения диазепама не изменяется (Kanto et al., 1974). Корреляции между психическим состоянием больных и концентрациями диазепама и N-дезметилдиазепама после 4—6 нед лечения не обнаружено. На основании таких сопоставлений по фармакокинетике диазепама и его клинического эффекта более целесообразна прерывистая терапия малыми дозами на короткие промежутки времени.

При субхроническом приеме диазепама в течение 6 дней отмечается замедление его элиминации из плазмы (время снижения концентрации на 50%, соответствующее начальной части фармакокинтической кривой, возрастало в 4 раза, а конечной — в 1,5 раза). Это связано с накоплением в плазме основного метаболита N-дезметилдиазепама (Klotz et al., 1976).
В экспериментах на животных на фоне введения дезметидиазепама скорость снижения концентрации диазепама в плазме сокращается.

Однако у людей, принимавших диазепам длительное время, элиминация неизмененного диазепама из плазмы крови происходит значительно быстрее, чем у нетолерантных лиц. Одним из механизмов развития толерантности является индукция метаболизма, осуществляемого микросомальными энзимами печени (Kanto et al., 1974).

Диазепам и хлордиазепоксид активируют метаболические процессы в микросомах печени, чем повышают толерантность к некоторым токсическим веществам (Jablonska et al., 1975) и, по-видимому, ускоряют собственный метаболизм (Sellman et al., 1975). Фенобарбитал, который также индуцирует микросомальную активность, в несколько раз усиливает N-1-деметилироваиие и 3-гидроксилирование диазепама (Schwandt et al., 1976).

При субхроническом введении диазепама скорость реакции ферментативного окисления и восстановления в микросомах печени, напротив, снижена, и активации метаболизма диазепама не происходит (Vorne, 1975), что соответствует данным фармако-кинетического анализа, свидетельствующего о повышении концентрации диазепама в плазме в течение первых недель его применения.

Следует учитывать также, что модификация фармако-терапевтического эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов отчасти может быть обусловлена изменением соотношения концентраций разных фракций их метаболитов. Как показано Т. А. Клыгуль и Т. Л. Гарибовой (1976), в процессе метаболизма диазепама, хлордиазепоксида и медазепама образуются вещества, обладающие более высокой активностью, чем исходные соединения, а также продукты биотрансформации, фармакологическая активность которых почти полностью исчезает. В экспериментах на животных транквилизирующая активность дезметилдиазепама и 3-оксидезметилдиазепама (оцениваемая по методике конфликтной ситуации) даже превосходит диазепам. Поданным Dasberg (1975), у людей дезметилдиазепам оказывает более выраженное и длительное действие, чем диазепам (судя до психологическим тестам), а также обладает более выраженным влиянием на настроение и проявляет большее гиппоседативнoe действие. Поведенческие тест-задачи, связанные с временной и пространственной дифференцировкой, у обезьян 3-окси-М-дезметилдиазепам и 3-оксидиазепам не изменяли, в то время как N-дезметилдиазепам затруднял решение этих тестов. Countinho с соавт. (1973) связывают поведенческие изменения у обезьян с динамикой нарастания в крови и мозге диазепама, но не его метаболитов.

- Читать "Этаминал-натрий при хроническом стрессе. Потеря эффекта этаминал-натрием"