Лучевая терапия у молодых женщин, больных раком молочной железы
Содержание:- Результаты местно-регионарной терапии у молодых женщин, больных раком молочной железы
- Роль и технические аспекты лучевой терапии у молодых женщин, больных раком молочной железы
- Применение лучевой терапии при лечении рака молочной железы у молодых пациенток
- Осложнения лучевой терапии при лечении рака молочной железы у молодых пациенток
- Заключение
- Список литературы и применяемых сокращений
а) Результаты местно-регионарной терапии у молодых женщин, больных раком молочной железы. Рак молочной железы (РМЖ) у молодых женщин связан с повышенным риском местно-регионарного рецидива (МРР), даже с поправкой на стадию и характеристики опухоли. Это происходит как в случае ОСО, так и при мастэктомии. Все это учитывается в программах диспансеризации, реабилитации отечественных клиник, занимающихся проблемой рака молочной железы, с которыми можно ознакомиться на сайте allmed.ru
В группе из 3602 женщин, перенесших органосохраняющую операцию (ОСО) (55%) или мастэктомию (45%) в связи с РМЖ на ранней стадии и зарегистрированных в трех исследованиях EORTC, возраст и сохранение органа представляли собой независимые факторы риска возникновения изолированных случаев местно-регионарного рецидива (МРР).
В крупных ретроспективных исследованиях пациенток, прошедших через ОСО за последние 20 лет, зарегистрирована значительно более высокая частота очаговых неблагоприятных исходов среди пациенток более молодого возраста, а также выявлены различия, связанные с возрастом, в результатах лечения пациенток в период с 1970 по 1990 г..
В группе из 758 пациенток в возрасте не старше 40 лет из южной части Нидерландов, прошедших лечение в период с 1988 по 2002 г., уровень возникновения МРР в течение 5 и 10 лет составил соответственно 9 и 17,9%.
Однако в последующих группах пациенток эти показатели значительно улучшились в основном благодаря повышению эффективности адъювантной системной терапии: в другом исследовании, проводившемся в тех же условиях, уровень возникновения МРР в течение 5 лет среди пациенток в возрасте не старше 40 лет снизился с 9,8% для женщин, проходивших лечение в период с 1988 по 1998 г., до 3,3% для женщин, проходивших лечение в период с 2006 по 2010 г..
В исследовании EORTC «стимулирование — отсутствие стимулирования» возраст был единственным независимым прогностическим фактором для местного контроля (р=0,0001) (рис. 1), и наиболее заметная положительная динамика от применения дополнительной дозы облучения (стимулирование) ложа опухоли была выявлена у пациенток в возрасте не старше 40 лет. Однако в этом крупном (5569 пациенток) рандомизированном исследовании положительная динамика местного контроля, связанная с повышенной дозой облучения, не привела к росту показателей выживаемости. Примечательно, что в группе из 1930 пациенток в Мемориальном онкологическом центре Слоана Кеттеринга влияние возраста на местный рецидив не выявлено при тнРМЖ.
У пациенток с удаленной молочной железой негативное влияние возраста на МРР было выявлено в 4 из 11 исследований, вошедших в системагический обзор Kent и соавт.. Среди пациенток, принявших участие в 13 рандомизированных исследованиях Международной группы по изучению РМЖ (IBCSG — от англ. International Breast Cancer Study Group), возраст не старше 40 лет (с поражением не менее четырех лимфатических узлов и неудовлетворительной подмышечной диссекцией) был основной детерминантой более 15% риска МРР.
Важно отметить, что у пациенток после мастэктомии не было каких-либо различий в долгосрочных результатах по сравнению с пациентками после ОСО. Безусловно, среди молодых пациенток после ОСО, как правило, регистрировали более высокий уровень МРР по сравнению с теми, кто прошел через мастэктомию. Несмотря на это, системный метаанализ (22 598 пациенток в возрасте не старше 40 лет — пять популяционных исследований) и объединенный анализ двух клинических исследований (10 898 пациенток после ОСО и 11 700 пациенток после мастэктомии) не выявили в этих двух группах различий в риске смертности с учетом поправок на размер опухоли и состояние лимфатических узлов.
У пациенток после ОСО отмечено незначительное уменьшение риска на 10% (ОР 0,9) (рис. 2). Аналогичное явление было отмечено в исследовании, проводившемся в Голландии с участием 536 пациенток с опухолью T1N0-3M0 в возрасте не старше 40 лет. Даже несмотря на тот факт, что у пациенток, перенесших ОСО, риск МРР был почти в 3 раза выше, он не привел к увеличению риска отдаленных метастазов или смерти. Напротив, значительно более высокий уровень общей выживаемости и выживаемости при РМЖ зарегистрирован у пациенток, перенесших ОСО в стадии IIВ в возрасте 20-34 лет, внесенных в базу данных Программы SEER, по сравнению с пациентками, прошедшими через мастэктомию без лучевой терапии. У больных РМЖ в стадиях I и IIА в возрасте 35-39 лет различий в долгосрочных исходах не было.
Худшая выживаемость также зафиксирована у пациенток с РМЖ в стадии T1 с поражением лимфатических узлов в возрасте моложе 40 лет, прошедших через мастэктомию, по сравнению с пациентками, перенесшими ОСО (ОР 1,91). В этой группе лучевую терапию грудной стенки после мастэктомии применяли только при положительном хирургическом крае, многоочаговости или в случае, если местно-регионарная лучевая терапия была использована для лечения пораженных верхних лимфатических узлов или экстенсивного внеузлового роста. Наиболее правдоподобное объяснение превосходных результатов у пациенток после ОСО — практически повсеместное применение лучевой терапии в этой группе. Эти данные обеспечивают мощную базу для назначения ОСО всем подходящим пациенткам вне зависимости от возраста.
Женщины более молодого возраста сталкиваются с повышенным риском местно-регионарного неблагоприятного исхода, однако более обширная операция не может снизить риск отдаленного неблагоприятного исхода или смерти.
Увеличение риска местного рецидива зарегистрировано при диагностировании люминального подтипа А и НЕR2-позитивного рака у молодых пациенток, прошедших через ОСО, по сравнению с пациентками старшего возраста, а наибольший абсолютный риск был выявлен у пациенток с НЕR2-позитивным РМЖ и тнРМЖ в возрасте не старше 40 лет. В другой группе из 524 пациенток после мастэктомии или ОСО прогностическая ценность возраста при оценке риска МРР была ограничена люминальными опухолями типа А, а различий между люминальным подтипом В и нелюминальным подтипом выявлено не было.
Прогноз у пациенток после ОСО с выявленным рецидивом ипсилатеральной опухоли молочной железы лучше, чем у женщин с местным рецидивом после мастэктомии. В группе из 124 пациенток с изолированным местным рецидивом в молочной железе после ОСО и лучевой терапии при РМЖ на ранней стадии, диагностированном в возрасте не старше 40 лет, 10-летний показатель местного контроля составил 95%, выживаемость без отдаленных рецидивов (DRFI — от англ. distant recurrence-free interval) — 61%, общий уровень выживаемости — 73%.
Лучший прогноз отмечен у пациенток, у которых местный рецидив появился более чем через 5 лет после ОСО (ОР 0,53) с очагами не более 2 см (ОР 0,35), а также при выявлении местных рецидивов по результатам визуализации молочной железы (в сравнении с симптоматическим выявлением) (ОР 0,27). Следует отметить: несмотря на то обстоятельство, что у молодых пациенток локальный неблагоприятный исход отмечают чаще, чем у женщин старшего возраста, прогноз для них после выявления местного рецидива и показатели общей выживаемости лучше по сравнению со старшей группой.
Возраст на момент постановки диагноза имеет значение даже у молодых пациенток: в группе из 167 пациенток, страдающих РМЖ Т1-2 в возрасте 26-45 лет, прошедших ОСО, включая дополнительную брахитерапию, возраст моложе 35 лет ассоциировался с 3-кратным увеличением риска местного неблагоприятного исхода, высокозлокачественной опухолью и гормон-негативным статусом. Важно отметить, что в этой группе повышенный показатель местного рецидива не приводил к увеличению риска отдаленных метастазов или смерти.
б) Роль и технические аспекты лучевой терапии у молодых женщин, больных раком молочной железы. Повышенный риск местного рецидива после ОСО у молодых женщин обосновывает применение более агрессивной лучевой терапии. Исследование EORTC «стимулирование — отсутствие стимулирования», безусловно, продемонстрировало наибольшее абсолютное благоприятное воздействие дополнительной дозы облучения ложа опухоли у пациенток в возрасте не старше 40 лет, хотя снижение ОР оказалось сопоставимым во всех возрастных группах. В результате в большинстве методических руководств рекомендуют бустерную дозу на ложе опухоли у женщин в возрасте не старше 50 лет. Поскольку риск местного рецидива у молодых пациенток выше даже в случае применения стандартной дозы облучения, предпринимают попытки улучшить эти результаты путем дальнейшего увеличения дозы облучения.
Оптимальная доза для ложа опухоли у пациенток не старше 50 лет была протестирована на молодых женщинах путем сравнения стандартной дозы 16 и 26 Гр; результаты ожидаются.
Режим фракционирования у молодых пациенток с РМЖ не должен отличаться от режима, назначаемого пациенткам старшего возраста. В методических рекомендациях Американского общества терапевтической радиологии и онкологии (2018) по полному облучению молочной железы четко указано, что подтверждения пагубного воздействия гипофракционированного полного облучения молочной железы в умеренной степени у молодых пациенток не выявлено. Таким образом, решение о применении данного режима следует принимать вне зависимости от возраста.
В связи с повышенной частотой местных рецидивов, а также с тем, что молодые пациентки подвергаются не только риску истинного рецидива, но и риску образования второго первичного РМЖ на сохраненной молочной железе, стратегия ограничения объема облучения исключительно до ложа опухоли (частичное облучение молочной железы) для молодых женщин в большинстве случаев не рекомендована.
Согласно рекомендациям Европейской группы Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии и Американского общества терапевтической радиологии и онкологии, частичное облучение молочной железы считают обоснованным и безопасным только для возрастной группы старше 50 лет (в отсутствие других определенных факторов риска), а для женщин моложе 40 лет частичное облучение молочной железы считают неприемлемым. Американское общество брахитерапии также придерживается мнения, что частичное облучение молочной железы возможно только для женщин до 50 лет. Однако в ретроспективной группе из 183 пациенток из Японии в возрасте 40-50 лет риск возникновения рецидива в молочной железе был сопоставим у женщин, подвергаемых частичному облучению молочной железы в сочетании с многокатетерной брахитерапией, и больных, прошедших полное облучение молочной железы.
Постмастэктомическая лучевая терапия (ПМЛТ) рекомендована всем пациенткам в плановом порядке в случае поражения четырех и более лимфатических узлов. Необходимость ПМЛТ для пациенток с поражением от одного до трех лимфатических узлов остается под вопросом. В основных рекомендациях нет единого мнения о ее применении, рекомендации варьируют от планового назначения всем пациенткам с поражением лимфатических узлов до назначения только тем пациенткам, у которых были выявлены дополнительные факторы риска.
Поскольку у молодых пациенток после мастэктомии высокая частота местно-регионарного неблагоприятного исхода, относительное снижение смертности при РМЖ в связи с лучевой терапией после мастэктомии проявляется более отчетливо в группах самого молодого возраста, хотя относительное уменьшение риска МРР сопоставимо во всех возрастных группах. В течение медианного периода последующего наблюдения 2,72 года в ретроспективной группе женщин со злокачественными новообразованиями (провинция Онтарио), состоящей из 382 пациенток в возрасте до 35 лет, которым выполнена мастэктомия в период с 1994 по 2003 г., изолированный местный рецидив был выявлен у 15% пациенток, регионарный — у 17%. Назначение лучевой терапии после мастэктомии позволило сократить риск почти на 50% (ОР 0,54) без влияния на появление отдаленных рецидивов или смертельного исхода без рецидива.
Что касается местно-регионарного контроля и общей выживаемости, существенное преимущество лучевой терапии после мастэктомии, несмотря на более поздние стадии заболевания, отмечено у 107 пациенток с РМЖ в стадии ПА-ШС в возрасте не старше 35 лет, проходивших неоадъювантную химиотерапию доксорубицином и мастэктомию в Онкологическом центре им. М.Д. Андерсона.
Факторы риска местно-регионарного неблагоприятного исхода у молодых пациенток после мастэктомии совпадают с факторами риска в более зрелых возрастных группах: размер первичной опухоли и поражение лимфатических узлов, а также отсутствие лучевой терапии и надлежащей адъювантной системной терапии. Хотя ПМЛТ считают обоснованной для подавляющего большинства, если не для всех молодых пациенток с поражением лимфатических узлов, некоторые данные позволяют предположить, что облучение также может иметь благотворное влияние для групп пациенток без поражения лимфатических узлов. Исследование, проводившееся среди 502 пациенток с РМЖ T1-2N0 после мастэктомии, выявило следующие данные: через 77 мес (медиана) последующего наблюдения показатель местного рецидива у пациенток в возрасте старше 40 лет и до 40 лет составил 1,7 и 7% соответственно. Прогностические факторы возникновения МРР у пациенток моложе 40 лет включали размер опухоли и наличие инвазии лимфатических сосудов.
В группе из 1136 больных РМЖ Т1-Т2 без поражения лимфатических узлов после мастэктомии без ПМЛТ в Массачусетской больнице общего профиля с 1980 по 2004 г. риск МРР у пациенток моложе 50 лет был в 2 раза выше. Уровень МРР доходит до 20% при сочетании с двумя или более другими факторами риска, такими как размер опухоли не менее 2 см, инвазия лимфатических сосудов, закрытые или положительные края резекции, отсутствие адъювантной системной терапии. Однако у 1104 пациенток с РМЖ pT3N0, внесенных в базу данных SEER, лучевая терапия после мастэктомии не оказала положительного воздействия на общую выживаемость и выживаемость после РМЖ, хотя среди пациенток моложе 40 лет отмечена положительная тенденция.
В двух крупных рандомизированных исследованиях (EORTC 22922/10925 и МАЛО) было доказано, что местно-регионарное облучение улучшает показатели долгосрочных результатов. Однако ни в одном из этих исследований не были выявлены какие-либо отклонения от повсеместно наблюдаемых тенденций обеспечения эффективности лечения молодых пациенток. В рамках исследования по оценке роли внутреннего облучения лимфатических узлов около молочных желез, проводившегося во Франции, влияние возраста выявлено не было. С другой стороны, в проспективном популяционном исследовании, проводившемся в Дании, с участием пациенток исключительно с правосторонней опухолью выполняли внутреннее облучение лимфатических узлов. Результаты исследования показали, что данная процедура способствует повышению показателей общей выживаемости. Также была зарегистрирована очевидная тенденция увеличения относительного преимущества процедуры в более молодых возрастных группах, соответствующего в целом более высокому абсолютному «фоновому» риску рецидива в этой группе пациенток.
Следует отметить, что в группе более 8 тыс. пациенток, принимающих участие в 13 рандомизированных исследованиях IBCSG, молодой возраст считали фактором риска неблагоприятного исхода для грудной стенки и подмышечной впадины, надключичная зона не входила в эту зону риска.
ПК in situ у молодых женщин встречается относительно редко, чаще всего заболевание выявляют при скрининге (в большинстве стран скрининговую маммографию проводят с 50 лет), но при диагностировании ПК in situ отмечают высокий риск местного неблагоприятного исхода. В группе из 1607 женщин с ПК in situ, перенесших ОСО и лучевое облучение в Онтарио с 1994 по 2003 г., 10-летний кумулятивный показатель местного рецидива у пациенток моложе 45 лет составил 27%. Этот показатель значительно превышает показатели в более зрелых возрастных группах: на каждый год увеличения возраста приходится 4% снижения уровня развития местного рецидива. Облучение ложа опухоли не оказывало влияния на подавление опухоли. В многофакторном анализе возраст моложе 45 лет считали одним из самых устойчивых прогностических факторов любого местного рецидива, как инвазивного, так и неинвазивного.
В группе из 143 пациенток с ПК in situ, перенесших ОСО в госпитале им. Уильяма Бомонта в Роял-Оук (штат Мичиган), 20-летний вероятностный показатель возникновения рецидива у 31 пациентки в возрасте до 45 лет составил 26,7%, включая 20,4% инвазивных рецидивов, при медиане длительности наблюдения 19,3 года. Большая часть рецидивов (23,3%) проявилась в первые 10 лет после лечения. В рамках исследования Организации по изучению редких типов рака были собраны данные по 373 пациенткам с ПК in situ в возрасте не старше 45 лет. После наблюдения в течение 72 мес выживаемость без местного рецидива составила 63% для пациенток в возрасте до 39 лет и 81% для женщин в возрасте 40-45 лет. Консервативное лечение без адъювантной лучевой терапии привело к неприемлемому уровню 10-летнего местного рецидива на уровне 54%. Адъювантное облучение без бустера на ложе опухоли было связано со снижением риска местного рецидива (28% в течение 10 лет), дальнейшее улучшение показателей связано с дополнительной дозой облучения ложа опухоли (14% в течение 10 лет) — р<0,0001 (рис. 3).
в) Применение лучевой терапии при лечении рака молочной железы у молодых пациенток. Несмотря на традиционно повышенный риск местного неблагоприятного исхода, молодых пациенток считают группой, которая наиболее часто оказывается подвержена воздействию субоптимальной местной терапии. Среди 317 596 пациенток из Национальной онкологической базы данных США скорректированное ОР назначения мастэктомии в группе пациенток самого молодого возраста (до 35 лет) превышает 2 (по сравнению с пациентками в возрасте 61-64 лет). Также мастэктомию чаще назначали молодым пациенткам других возрастных групп. Вызывает беспокойство тот факт, что молодые женщины, прошедшие консервативное лечение, с меньшей долей вероятности получали направление на облучение (отношение шансов 0,69 для женщин в возрасте не старше 35 лет). Однако вероятность назначения ПМЛТ, как при наличии показаний к дополнительному облучению, так и без них, среди молодых пациенток оказалось выше.
Анализ причин ограниченного применения облучения среди более молодых женщин был проведен в группе из 21 008 пациенток, внесенных в базу данных MarketScan. Единственным не социально-экономическим фактором, обусловливающим более низкую вероятность назначения лучевой терапии в рамках ОСО, было признано наличие минимум одного ребенка в возрасте до 7 лет.
г) Осложнения лучевой терапии при лечении рака молочной железы у молодых пациенток. В связи с предполагаемой большой продолжительностью жизни после курса лечения молодые женщины также подвергаются большему риску токсического воздействия терапии. Среди участниц исследования «Окружающая среда, рак и радиационная эпидемиология у женщин» (WECARE) были женщины в возрасте до 40 лет, которые получали поглощенную дозу более 1,0 Гр в соответствующем квадранте контралатеральной молочной железы. Риск возникновения кРМЖ у них был в 2,5 раза выше, чем у женщин, не проходивших эту процедуру. У женщин в возрасте старше 40 лет этот риск не проявлялся. Подобные результаты получены при наблюдении за 7425 пациентками, перенесшими РМЖ, из двух учреждений в Голландии. Риск возникновения кРМЖ увеличился в 1,5 раза у женщин в возрасте до 45 лет, прошедших лучевую терапию после лампэктомии, по сравнению с теми, кому была назначена лучевая терапия после мастэктомии.
Это обусловлено различиями в дозах облучения контралатеральной молочной железы от прямого электронного поля и тангенциальных полей. ОР медиально расположенного кРМЖ в этой группе молодого возраста повышался на 0,37 на каждый дополнительный 1 Гр средней дозы облучения медиальной части контралатеральной молочной железы.
Незначительная тенденция к росту риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациенток группы более молодого возраста, прошедших облучение в связи с раком левой молочной железы, зарегистрирована при анализе данных 308 861 американки из раковых регистров SEER. И напротив, в исследовании EORTC «стимулирования» единственной группой, в которой не был отмечен повышенный риск тяжелого фиброза в результате облучения ложа опухоли дополнительной дозой, была группа пациенток моложе 41 года.
д) Заключение. Молодые пациентки подвергаются повышенному риску МРР вне зависимости от типа хирургического вмешательства. Долгосрочные результаты после ОСО почти совпадают и, возможно, превосходят результаты после мастэктомии. Это может быть связано с применением лучевой терапии у пациенток с удаленной молочной железой в меньшем объеме. Возраст как фактор риска местно-регионарного неблагоприятного исхода следует учитывать при назначении локального облучения или облучения после мастэктомии. Однако, поскольку молодые пациентки могут подвергаться повышенному риску долгосрочного токсического воздействия лучевой терапии, необходимо проявить особое внимание при использовании оптимальных технологий облучения.
Видео методика осмотра и пальпации молочной железы гинекологом онкологом
- Читать "Этопозид и тенипозид - механизм действия"
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 11.11.2024