а) Факторы патогенности. Ключевую роль в патогенности М. tuberculosis играет корд-фактор, или фактор вирулентности, который ведет к развитию вторичного иммунодефицита и острого воспалительного процесса в органах и тканях организма.

Корд-фактор расположен в виде монослоя в клеточной стенке и представляет собой димиколат трегалозы, в котором 30% трегалозы и 70% — миколовых кислот. Этот фактор, как и воска микобактерий, определяют устойчивость М. tuberculosis к кислотам, щелочам и спиртам. Это вещество является слабым эндотоксином. Оно тормозит синтез лизосомальных ферментов, что предохраняет внутриклеточно расположенные М. tuberculosis от разрушения; угнетает синтез лимфоцитами CD4+ γ-интерферона, который является важным фактором активации макрофагов в их способности усиливать продукцию H₂O₂, тормозит слияние фагосом и лизосом внутри фагоцита, что способствует персистенции МБТ.

Высокая вирулентность М. tuberculosis также связана с активностью каталазы/пероксидазы, которая повышает внутриклеточную выживаемость возбудителя, защищая его от механизмов лизиса в макрофаге. Синтезируемые липиды микобактерий разрушительно действуют на энергетический метаболизм клеток хозяина.

б) Патогенез туберкулезного инфекционного процесса и иммунитет. Заражение туберкулезом чаще всего происходит аэрогенным путем от больных, которые с мокротой выделяет во внешнюю среду М. tuberculosis, содержащиеся в капельных ядрах. Частицы размером менее 5 мкм попадают в альвеолы здорового человека. Подавляющее большинство остальных, более крупных частиц, оседает на слизистой верхних дыхательных путей и удаляется оттуда благодаря мукоцилиарному клиренсу.

Для развития заболевания туберкулезом достаточно проникновения нескольких десятков жизнеспособных клеток возбудителя в восприимчивый организм хозяина. Значение имеют, во-первых, массивность инфицирующей дозы и частота поступления М. tuberculosis в организм человека; во-вторых, состояние неспецифических и специфических факторов защиты организма в период воздействия инфекционного агента.

Локальные изменения в месте внедрения М. tuberculosis, обусловлены прежде всего неспецифической реакцией полинуклеарных клеток. Они фагоцитируют возбудитель, но под влиянием последнего разрушаются, вызывая воспалительную реакцию, которая сменяется более совершенной защитной реакцией с участием макрофагов, осуществляющих фагоцитоз и торможение роста возбудителя. От активности фагоцитоза во многом зависит эффективность всей системы противотуберкулезной защиты. Однако обеспечить его самостоятельно макрофаги при туберкулезе не могут. Необходимо активирующее воздействие на них сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в частности субпопуляции Т-хелперов (клетки CD4+) и Т-регуляторов (клетки CD8+).

При аэрогенном заражении М. tuberculosis, достигшие альвеол, подвергаются фагоцитозу альвеолярными макрофагами. Последние фиксируют МБ на клеточной мембране, а затем инвагинируют их в цитоплазму клетки с образованием фагосомы.

Точные механизмы, при помощи которых эти клетки осуществляют уничтожение М. tuberculosis, еще не вполне расшифрованы. Тем не менее, уже хорошо известны антимикобактериальные эффекторные функции макрофагов: фагосомолизосомные комплексы, генерация реактивных продуктов кислорода при кислородном взрыве и образование реактивных азотных посредников, осуществляющиеся по L-аргинин-зависимому цитотоксическому пути.

Первый из этих механизмов связан с неспецифической функцией макрофагов. Два вторых осуществляются при воздействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Образование фагосомолизосомальных комплексов происходит в результате слияния фагосомы, содержащей МБ, с лизосомами. Последние представляют собой весьма сложный комплекс органелл, содержащих большое число ферментов, способных разрушать самые различные макромолекулы. Оптимальные условия для функционирования этих ферментных систем обеспечиваются благодаря слабой кислотности среды внутри лизосом (pH около 5). Считается общепризнанным, что М. tuberculosis, фагоцитированные макрофагами, разрушаются в фагосоме этих клеток под воздействием различных лизосомальных ферментов в результате слияния фагосомолизосомного комплекса.

Важная роль в защите организма человека от микобактериальной инфекции принадлежит также реактивным продуктам кислорода. Течение туберкулеза у больных при неспособности их фагоцитов к оксидативному взрыву с образованием перекиси водорода (H₂O₂), как правило, носит затяжной и прогрессирующий характер. Однако М. tuberculosis, попадая в макрофаги, могут сохраняться в фагосомах и даже продолжать размножение. При этом фагоцитоз может носить незавершенный характер. В случаях, когда процесс переваривания МБ блокируется, происходит разрушение макрофагов и выход возбудителей из поглотивших их клеток.

Важный антимикробный механизм активированных макрофагов, направленный против внутриклеточных возбудителей, связан с цитотоксическим действием L-apгинина. Цитотоксический эффект этого механизма опосредован оксидом азота (NO) и связан с реактивными посредниками кислорода, которые генерируются с участием L-аргинина и действием фактора некроза опухоли α (TNF-α), синтезируемого активированными макрофагами.

Организм локализует инфекцию, в результате чего формируется так называемая гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), являющаяся непременным механизмом в формировании клеточного противотуберкулезного иммунитета.

При первичном инфицировании формирование иммунитета происходит параллельно размножению М. tuberculosis в клетках и тканях организма. Морфологическим выражением защитных клеточных реакций организма против туберкулезной инфекции является специфическая гранулема.

В естественных условиях заражения М. tuberculosis первичная ГЗТ возникает через 2-3 нед. после инфицирования, а достаточно выраженный иммунный ответ формируется примерно через 6-8 нед.

Формирование противотуберкулезного иммунитета обеспечивается всеми популяциями Т-лимфоцитов, но основная роль все-таки принадлежит клеткам CD4+ и CD8+. Клетки CD4+ способны распознавать антигены микобактерий, фагоцитированных макрофагами, и играют важную роль в противотуберкулезном иммунитете. Это служит объяснением, почему уменьшение количества клеток CD4+ в результате ВИЧ-инфекции часто приводит к обострению туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией.

Иммунные лимфоциты CD4+ при взаимодействии с антигенами МБ в значительном количестве продуцируют у-интерферон. Этот же интерлейкин выделяют и лимфоциты CD8+, сенсибилизированные М. tuberculosis, у-интерферон — главный медиатор резистентности к туберкулезу, повышающий переваривающую способность макрофагов. Так, в наивных макрофагах размножается 90% М. tuberculosis, а в сенсибилизированных — не больше 15%.

Реагирующие на М. tuberculosis CD4+ и С08+клетки популяции лимфоцитов обладают также специфической цитолитической активностью в отношении макрофагов, содержащих микобактериальные антигены или инфицированных М. tuberculosis. В этом плане более активны CD8+ лимфоциты.

Возбудители, попавшие в альвеолы, фагоцитируются альвеолярными макрофагами и вместе с ними переносятся в легочную паренхиму и далее в региональные лимфоузлы. Инфицированные макрофаги, фагоцитировавшие М. tuberculosis и осуществляющие их переваривание, выделяют во внеклеточное пространство фрагменты разрушенных микобактерий, протеолитические ферменты, медиаторы, в том числе интерлейкин-1, которые активируют Т-лимфоциты, в частности клетки CD4+. Последние выделяют лимфокины, в том числе интерлейкин-2 и у-интерферон, под влиянием которых происходит миграция новых макрофагов к месту локализации возбудителя и их активация.

Активированные макрофаги дополнительно секретируют TNF-α, инициирующий формирование продуктивной гранулемы, что ограничивает распространение М. tuberculosis и препятствует их размножению. Однако гранулемы не в состоянии полностью локализовать МБТ. Б частности, гигантские многоядерпые клетки Пирогова-Лангханса становятся хранилищем М. tuberculosis.

В развитии туберкулеза можно проследить два периода: первый — реакция организма на первичное экзогенное заражение, которая определяется как первичный туберкулез, и второй — реакция, вызванная вторичным заражением (экзогенная суперинфекция) или реактивацией уже заживших послепервичных изменений (эндогенная инфекция), определяющаяся как вторичный туберкулез. После первичного туберкулеза может развиться форма туберкулезного поражения, характеризующаяся распространенной гематогенной или лимфогенной диссеминацией. Такой вид туберкулезного поражения, определяемый как диссеминированный туберкулез, связан с прогрессированием первичной инфекции или с реактивацией послепервичных очагов.

Первичный туберкулез может завершиться выздоровлением с минимальными или довольно выраженными изменениями, для которых характерно обызвествление или кальцинация специфических изменений в легких (очаги Гона и Симона) и внутригрудных лимфатических узлах. У таких людей формируется приобретенный иммунитет. Сохранение в остаточных очагах персистирующих М. tuberculosis, с одной стороны, поддерживает иммунитет, а с другой — создает риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса. Установлено, что последняя чаще наблюдается при наличии факторов, снижающих иммунитет.

Морфологические изменения в органах и тканях, весьма разнообразные при туберкулезе, определяются формой, стадией, локализацией и распространенностью патологического процесса и в первую очередь состоянием и функциональной активностью иммунной системы организма в момент развития специфического воспаления.

- Читать далее "Туберкулинодиагностика и клинические формы туберкулеза"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.12.2019