На протяжении всего периода развития медицины как отрасли науки борьба с инфекциями и инфекционными осложнениями остается одной из наиболее актуальных проблем. Болезни, вызываемые микроорганизмами, по-прежнему играют существенную роль в патологии человека и наносят огромный экономический ущерб обществу.

Инфекционные заболевания распространены значительно шире их официальной регистрации. В мире, по данным ВОЗ, на долю инфекционных болезней приходится около 25% всех летальных случаев, а в развивающихся странах этот показатель возрастает до 45%. Казалось бы, что в эпоху вакцин и антибиотиков контроль над этими болезнями вполне реален, однако материалы статистики свидетельствуют о том, что в глобальном масштабе ситуация мало меняется к лучшему.

Вышеизложенное практически полностью относится к ревматологии. Наличие аутоиммунного ревматического заболевания и необходимость применения препаратов с иммуносупрессивным действием нередко способствуют развитию коморбид-ных1 инфекций разнообразной локализации, что существенно затрудняет курацию пациентов.

О высокой частоте таких инфекций, осложняющих течение ревматоидного артрита, стало известно в течение последних 40 лет. Коморбидные инфекции у больных ревматоидным артритом развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е место по частоте среди причин смерти этих пациентов (Т. Sokka и соавт., 2008).

Частота коморбидных инфекций у стационарных больных ревматизмом в России в 2002-2005 гг. составила 9,7%. При этом отмечено преобладание вторичных инфекций у стационарных больных ревматоидным артритом (38,1%) (Б.С. Белов и соавт., 2007).

В соответствии с результатами когортного исследования, к наиболее частым инфекционным осложнениям ревматоидного артрита относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония. Основными предикторами развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите являются хронические заболевания легких, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора (РФ) в крови, лейкопения, ускоренная СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами (ГК) (М. F. Doran и соавт., 2002).

О важности проблемы коморбидных инфекций при ревматоидном артрите свидетельствуют также результаты исследований, выполненных в Институте ревматологии РАМН. В частности, показана крайне высокая частота гепатотоксичности лечебного препарата метотрексата у таких больных, ассоциированная с вирусами гепатита В и С. По данным фармакоэкономического анализа, развитие инфекций мочевых путей у больных с ревматоидным артритом ведет к увеличению стоимости стационарного лечения за счет дополнительных затрат на лабораторно-инструментальные исследования и антибактериальную терапию.

У больных системной красной волчанкой частота коморбидных инфекций за последние 25 лет существенно не изменилась и составляет от 27 до 55%. Эти инфекции относятся к основным предикторам летального исхода при системной красной волчанке и являются причиной смерти в 30-67% случаев. Выделен ряд факторов риска развития коморбидных инфекций при этой болезни, имеющих отношение как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень С-реактивного белка), так и к его лечению (пульс-терапия глюкокортикоидами, применение цитотоксинов и т.д.). Однако вклад каждого из перечисленных факторов весьма разнится в зависимости от когорты наблюдавшихся больных с этой патологией.

В качестве основных предрасполагающих факторов развития коморбидных инфекций у больных с полимиозитом/дерматомиозитом называют вовлечение в процесс верхних отделов пищевода, поражение мышц грудной клетки, кальциноз, лимфопению, лечение глюкокортикоидами и цитотоксиками (М. Juarez и соавт., 2003). Патология поперечнополосатой мускулатуры гортани, глотки и верхней трети пищевода приводит к нарушению глотания, возникновению гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации. При этом создаются благоприятные условия для развития аспирационной пневмонии, возбудителями которой являются грамположительные кокки, анаэробные бактерии. Она является наиболее распространенной из коморбидных инфекции и встречается у 15-20% больных полимиозитом/дерматомиозитом. Она же относится к одной из ведущих причин (30%) летальных исходов у этой группы пациентов.

Кальциноз, часто описываемый у больных ювенильным дерматомиозитом, является фактором риска стафилококковых инфекций, развивающихся вокруг кальцификатов в коже и мягких тканях. Возможно, данный факт может быть объяснен снижением хемотаксиса гранулоцитов по отношению к 5. aureus.

Исследование 156 больных полимиозитом/дерматомиозитом в трех крупных медицинских центрах Франции (I. Marie и соавт., 2005) выявило у 18 (11,5%) из них развитие оппортунистических коморбидных инфекций, вызванных разными возбудителями (Candida albicans, Pneumocistis carinii, Aspergillus fumigatus, Mycobacterium tuberculosis и др.). Наиболее часто (62,5%) они развивались в течение первого года заболевания. В 89% случаев инфекций были поражены легкие и желудочно-кишечный тракт. В качестве наиболее значимых факторов риска развития оппортунистических коморбидных инфекций считают применение высоких доз глюкокортикоидов, лимфопению и низкий уровень сывороточного общего белка.

Как показали исследования последних лет, многие инфекции могут не только выступать в роли «триггеров» антифосфолипидного синдрома (АФС), но и протекать параллельно с ним. В группе из 100 больных с первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом и коморбидными инфекциями, инфекции кожи составили 18%, ВИЧ — 17%, пневмония — 14%, гепатит С — 13%, инфекции мочевыводящих путей — 10% (R. Cervera и соавт., 2004). О значимости данной проблемы свидетельствует тот факт, что в 20-24% случаев катастрофический АФС был связан с развитием инфекции.

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические звенья патогенеза ревматических заболеваний. По мере накопления мирового клинического опыта стало понятным, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации,

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания этих рисков, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекции может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, В- и Т-лимфоциты и др.

Предложены группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующие действие провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а. Применение ингибиторов ФНО-а (иФНО-а), в первую очередь при ревматоидном артрите, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения оппортунистических инфекций (инвазивных микозов, пневмоцистной пневмонии и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза. Стали регистрироваться случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), нередко с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития таких инфекций, были весьма противоречивыми.

Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций при лечении генно-инженерными биологическими препаратами, схожую с таковой для иных базисных противовоспалительных препаратов, в частности метотрексата, для больных ревматоидным артритом. В то же время применение иФНО-а в реальной клинической практике при этом и других ревматических заболеваниях привело к явному нарастанию частоты инфекционных процессов, нередко с тяжелым течением. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными проявлениями ревматизма, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО-α в период 1997-2004 гг. частота развития серьезных инфекционных заболеваний, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет. Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом тяжелые инфекционные заболевания развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота таких инфекций у больных ревматоидным артритом при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза.

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5000 больных ревматоидным артритом, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО-α, по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 месяцев терапии.

Таким образом, на сегодняшний день общепризнанно, что для всех разрешенных к медицинскому применению биологических препаратов, в первую очередь иФНО-а, наряду с прочими нежелательными реакциями выявлена и такая проблема, как нарастание частоты возникновения и тяжести течения оппортунистических инфекций, а также повышенный риск реактивации имеющейся у пациента латентной инфекции и в первую очередь туберкулеза. В связи с этим необходимо напомнить, что каждый больной, для которого планируется лечение биологическим агентом, должен быть тщательно обследован для исключения латентной инфекции, в том числе туберкулезной (см. ниже). Кроме того, следует проявлять крайнюю осторожность при рассмотрении вопроса о назначении биологических препаратов больным с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Ниже обсуждаются проблемы развития инфекционных процессов у больных с различными проявлениями ревматизма при лечении генно-инженерными биологическими препаратами.

- Читать далее "Бактериальный (септический) артрит при ревматических заболеваниях"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.7.2020