Антибиотики, иммунотерапия и иммунопрофилактика при острых хирургических инфекциях

Одной из наиболее сложных проблем хирургии остается лечение гнойно-воспалительных инфекций, которые наблюдаются более чем у трети хирургических больных. Инфекционное поражение мягких тканей нередко приводит к развитию сепсиса, угрожающего жизни пациента. В такой ситуации трудно переоценить роль адекватной антибактериальной терапии, способной в комплексном хирургическом лечении предотвратить дальнейшее прогрессирование симптомов СВО, развитие послеоперационных осложнений и некурабельной полиорганной недостаточности.

Информация о точной видовой принадлежности возбудителя инфекции необходима для рациональной эмпирической терапии и позволяет выбрать препарат с наибольшим уровнем природной активности и доказанной клинической эффективностью, а также избежать назначения тех антибиотиков, к которым микроорганизм обладает природной устойчивостью.

Особую значимость антибактериальная терапия имеет у больных с тяжелым течением хирургической инфекции при обширном гнойно-некротическом поражении мягких тканей и костей с развитием тяжелого сепсиса и септического шока. Частота развития такого неблагоприятного течения инфекции значительно выше у больных с отягощенным анамнезом (сахарный диабет, цирроз печени, онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани и др.).

Безусловно, ведущую роль в лечении таких больных играет оперативное лечение в виде полноценной хирургической обработки гнойного очага, часто с необходимостью повторных хирургических обработок и ранней кожной пластикой. Без своевременного осуществления этих мероприятий гибель пациента практически неизбежна.

Однако зачастую хирургическая обработка гнойно-некротического очага в силу обширной распространенности или особенности локализации процесса не может быть решена радикально без ущерба для больного, а открытое ведение раны неизбежно сопровождается массивной контаминацией госпитальными или эндогенными штаммами микрофлоры с развитием вторичных очагов некрозов и повторной эскалацией системного воспалительного ответа. В этих условиях, наряду с оперативным пособием и детоксикацией, адекватная антибактериальная терапия играет главенствующую роль, существенно влияя на течение и исход заболевания.

Многие инфекционные процессы не требуют специфического лечения. Прежде всего это относится к небольшим гнойным очагам после адекватной хирургической обработки и при условии благоприятного течения послеоперационного периода.

Показаниями к проведению антибактериальной терапии являются следующие случаи инфекционных поражений мягких тканей:
• инфекции, сопровождающиеся развитием синдрома СВО;
• наличие обширных гнойно-некротических очагов;
• развитие инфекции у иммунокомпрометированных больных (сахарный диабет, онкологические заболевания, коллагенозы, болезни крови, ВИЧ-инфицированные больные и др.);
• наличие локализованных инфекций на ранней стадии заболевания с целью их регресса или для предупреждения их прогрессирования;
• развитие гнойно-воспалительных процессов в поздней стадии заболевания с целью отграничения очага инфекции;
• рецидив инфекции, инвазивная суперинфекция;
• длительно неразрешающиеся (трофические язвы, инфицированные травматические, послеоперационные, ожоговые раны и др.) или хронические очаги инфекции в стадии обострения (фурункулез и др.);
• развитие инфекции у больных, находящихся на лечении в отделении реанимации;
• лечение вторичных инфекционно-воспалительных очагов мягких тканей, костей и внутренних органов.

Выбор оптимального антимикробного препарата проводят, пользуясь следующими критериями:
• предпочтителен препарат с узким спектром действия;
• при смешанной инфекции назначают монотерапию препаратом, спектру активности которого они соответствуют, или адекватную комбинацию препаратов;
• в отношении природно устойчивых к большинству препаратов микроорганизмов (Р. aeruginosa и др.) для достижения синергического эффекта назначают комбинацию антибиотиков;
• целесообразно прогнозирование возможных нежелательных реакций и побочных эффектов;
• необходимо учитывать особенности пациента (масса тела, возраст, наличие сопутствующих болезней, органной дисфункции, аллергологический анамнез, беременность, кормление грудью, прием других лекарственных средств и др.).

Для выбора рационального режима дозирования препаратов определяют:
• разовую дозу;
• кратность введения;
• путь и скорость введения.

У больных с сепсисом, находящихся в критической, жизнеугрожающей ситуации, антибиотики вводят внутривенно в максимальных суточных дозах. В остальных случаях препараты назначают в среднесуточных дозах.

В условиях адекватно проведенной хирургической обработки гнойного очага первую оценку эффективности антибактериальной терапии обычно проводят через 2-3 суток после ее начала. При эффективности подобранной терапии препарат назначают на весь курс лечения. Наличие в ране очагов неудаленных (или неудалимых) некротических тканей, длительное стояние тампонов, присутствие инородных тел, протезов пролонгирует синдром системной воспалительной реакции даже при адекватно подобранной антимикробной терапии. В данных ситуациях не следует спешить с пересмотром эмпирической антибактериальной терапии.

Если первоначальное парентеральное введение препарата привело к улучшению состояния больного, то проводится ступенчатая терапия с переходом на пероральные лекарственные формы тем же препаратом.

На основе полученных бактериологических данных и клинического течения заболевания проводится деэскалация антибактериальной терапии с сужением антимикробного спектра препаратов, т.е. смена одного эмпирически подобранного препарата (или их комбинации) на другой препарат (или их комбинацию) с более узким спектром действия. Такая тактика является оправданной как для предупреждения развития резистентности к антибиотикам широкого спектра действия, так и для снижения затрат на лечение.

Основными критериями в оценке эффективности антибиотикотерапии в практике гнойной хирургии являются:
• ликвидация или уменьшение выраженности симптомов СВО (снижение температуры тела, уменьшение тахикардии и тахипноэ, положительная динамика в гемограмме и др.);
• ослабление или исчезновение симптомов воспаления в гнойном очаге (уменьшение гиперемии, отека, болезненности, инфильтрации тканей, отграничение некрозов и др.);
• исчезновение микробных ассоциаций, уменьшение количества микробов на 1г ткани или элиминация возбудителя.

В каждой конкретной ситуации вопрос о возможности прекращения антибактериальной терапии следует решать, исходя из клинических и, по возможности, бактериологических данных, т.е. основным критерием завершения терапии в большинстве случаев является клиническое улучшение состояния больного или выздоровление.

При отсутствии эффекта от проводимой антибактериальной терапии необходимо решить вопрос о смене схемы эмпирической терапии, учитывая тяжесть течения заболевания, локализацию инфекции, предположительного возбудителя, данные срочной бактериоскопии и др. Однако прежде всего следует определить, не связана ли данная «неэффективность» антибиотикотерапии с неблагоприятным течением раневого процесса (прогрессирование инфекции, формирование вторичных очагов некроза, гнойных затеков и др.), развитием вторичных гнойных и других инфекционно-воспалительных очагов (пневмония, инфекции мочевыводящих путей, пролежни и др.), суперинфекции, аллергических реакций на препарат и др.

При выборе стартового режима эмпирической антибактериальной терапии тяжелых ОИ следует ориентироваться на спектр потенциальных возбудителей в зависимости от локализации первичного гнойного очага и особенностей клинического течения заболевания. Своевременная и полноценная диагностика характера микрофлоры, вызывающей развитие гнойно-воспалительного процесса, имеет значение для оценки адекватности эмпирической антибактериальной терапии и эффективности хирургического лечения в целом. Эта задача тем более важна у такой тяжелой группы больных, какими являются пациенты с сепсисом.

Более 20 лет назад в результате рандомизированных клинических исследований было установлено, что адекватная антибактериальная терапия при тяжелых гнойновоспалительных процессах на начальных этапах снижает риск развития септического шока и летального исхода не менее чем на 50%. Исследования последних лет подтверждают это правило. Стартовая антибактериальная терапия тяжелых инфекций должна обеспечивать максимально возможный спектр антибактериальной активности для подавления большинства возможных патогенов. Неадекватная стартовая терапия ведет к более высокой летальности.

При получении результатов бактериологических методов исследования (идентификация возбудителя) и антибиотикограммы переходят на направленную терапию препаратом (или комбинацией препаратов) с узким спектром действия, учитывая в выборе последнего его фармакодинамические характеристики, частоту возможных осложнений и побочных реакций, стоимость курса лечения и др.

Следует признать, что выбор химиопрепаратов для лечения тяжелых гнойных процессов, вызываемых смешанной аэробно-анаэробной флорой, во многом зависит от состава аэробного звена инфекции, которое варьирует как по своему видовому составу, так и по уровню резистентности к антибиотикам. Анаэробные бактерии, за исключением некоторых видов бактероидов, фузобактерий и превотелл, не обладают мобильными механизмами выработки резистентных к антибактериальным препаратам вариантов. Они характеризуются высокой природной чувствительностью к стандартным антианаэробным препаратам, практически не меняющейся с годами. Однако в последние годы в литературе все чаще стали появляться сообщения о развитии резистентности анаэробных бактерий к антибиотикам, особенно в странах с бесконтрольным применением антибактериальных препаратов, в том числе и в России.

На основании результатов клинико-бактериологических исследований мы выделили две группы больных, различающихся микробной этиологией воспалительного процесса, а следовательно, и стратегией антибиотикотерапии. В I группу вошли больные с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей (абсцесс, флегмона, рожа и др.), а также пациенты, у которых развились гнойно-некротические осложнения острых гнойных заболеваний кожи и подкожной клетчатки (фурункул, карбункул, лимфаденит и др.). ран после укусов человека или животных, инфицированных ран, ранее не подвергавшихся хирургической обработке.

Микробная этиология гнойного воспаления этих больных представлена главным образом грамположительной аэробной кокковой флорой (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), грамположительными анаэробными кокками (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.) и палочками (Clostridium spp.) (92,2%). Частота выявления MRSA в этой группе чрезвычайно низка — 0,7%. Стрептококков, резистентных к бензилпенициллину, нами не выявлено. Эмпирически подобранная антибактериальная терапия этой группы больных включает применение полусинтетических пенициллинов или цефалоспоринов I—II поколения в монотерапии или в комбинации с химиопрепаратами с выраженной антианаэробной направленностью (метронидазол или линкомицин, клиндамицин).

При монотерапии препаратами выбора с узким спектром действия являются амоксициллин-клавуланат (амоксиклав) или клиндамицин. Применение карбапенемов в монотерапии этой группы больных вряд ли целесообразно из-за существования более дешевых адекватных антибактериальных схем. Это положение не относится к больным с тяжелым сепсисом, находящихся в критическом состоянии. Использование карбапенемов у этой категории реанимационных больных оправданно.

Во II группу вошли больные с острыми и хроническими очагами гнойной инфекции, иммунокомпрометированные больные (с сахарным диабетом, заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями, ВИЧ-инфекцией, тяжелой сердечной и почечной недостаточностью, больные, получающие гормонотерапию и др.), пациенты, гнойно-некротический процесс у которых развился на фоне сосудистых поражений конечностей после хирургических вмешательств, в том числе после хирургической обработки свежих и гнойных ран. Микробный пейзаж инфекционновоспалительного процесса здесь имеет более разнородную структуру с возрастанием роли MRSА, анаэробов и грамотрицательной аэробной, полирезистентной к большинству антибиотиков микрофлоры.

В схемы эмпирической антибактериальной терапии у этой группы больных необходимо включать, наряду с β-лактамными и антианаэробными препаратами, ами-ногликозиды (предпочтительнее амикацин или нетилмицин), фторхинолоны, препараты других групп. Монотерапия в ряде случаев возможна при использовании ингибитор-защищенных пенициллинов (пиперациллина тазобактам, тикарцилина клавуланат) или карбапенемов (имипинема/циластатина, меронема). У больных, находящихся в критическом состоянии, препаратами выбора при эмпирической терапии считают карбапенемы.

В последние годы определенные надежды в плане монотерапии тяжелых гнойновоспалительных процессов возлагают на защищенные цефалоспорины (цефопера-зон/сульбактам) и новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), которые обладают ультрашироким антибактериальным спектром. Их недостатком является слабая активность в отношении синегнойной бактерии, при выявлении которой вышеуказанные препараты следует комбинировать с амикацином.

При подозрении на MRSА или его выявлении препараты комбинируют с ванкомицином, линезолидом или с рифампицином и фузидиевой кислотой.

Антибактериальное лечение больных с обширными гнойно-некротическими процессами, осложненными сепсисом, отличается длительностью и сопровождается сменой нескольких режимов антибактериальной терапии. Коррекция этиотропной терапии проводится после идентификации бактерий и получения данных антибиотикограммы. Длительность применения препаратов, направленных на анаэробы, обычно не превышает 7-10 дней, так как при адекватном хирургическом лечении в эти сроки происходит полная элиминация анаэробов, что подтверждается клинически и бактериологически. В дальнейшем направленно воздействуют лишь на аэробную инфекцию.

Изучение микробной этиологии тяжелых инфекционных осложнений и заболеваний мягких тканей, дающих высокую летальность (26,6% по нашим данным), частоты резистентности флоры к антибиотикам в каждом лечебном учреждении позволяет эмпирически выбрать наиболее адекватную стартовую схему антибактериальной терапии, которая в комплексе с адекватным хирургическим вмешательством создает условия для достижения лучших результатов лечения.

Антибактериальная терапия инфекций мягких тканей и костей в большинстве своем является вспомогательной и применяется в комплексе с адекватным хирургическим воздействием на очаг инфекции. Обоснованная и адекватно подобранная антимикробная терапия значительно улучшает результаты лечения пациентов с хирургической инфекцией, уменьшая сроки госпитализации больных, число осложнений, уровень летальности и общие затраты на лечение.

Нарушение любого из звеньев иммунного ответа или факторов естественной резистентности организма играет важную роль в развитии оппортунистических хирургических инфекций и определяет необходимость к проведению иммунокоррекции.

Адекватная хирургическая обработка гнойного очага, выполненная в ранние сроки заболевания, является наиболее весомым лечебным мероприятием, направленным на борьбу с инфекцией. При раннем проведении хирургического пособия не происходит подавления клеточных факторов иммунитета, а в случае угнетения иммунных защитных механизмов обычно осуществляется быстрое восстановление уровня Т- и В-лимфоцитов, уровней комплемента и антител. Несколько иная картина наблюдается при невозможности одномоментного удаления всех нежизнеспособных тканей или при длительном течении заболевания. У таких больных отмечается угнетение большинства показателей, характеризующих активность фагоцитоза, снижается содержание субпопуляций Т-лимфоцитов, резко нарушается их соотношение.

Многочисленными исследованиями установлено, что без адекватного хирургического лечения, направленного на радикальное удаление гнойного очага, иммунотерапия не может являться успешной, так как сохраняется стойкий дефицит факторов иммунной защиты, особенно ярко выраженный у больных с сепсисом.

При локализованных гнойных хирургических инфекциях отмечается определенный дефицит лишь отдельных звеньев иммунной системы различной степени тяжести. В связи с этим становится ясным, что иммунотерапия должна основываться на выполнении определенных клинико-лабораторных тестов (клинический анализ крови и иммунограмма) и быть направлена на коррекцию или замещение дефицита конкретного звена иммунной защиты.

В последние годы появилось множество препаратов, воздействующих на иммунную систему организма, которые широко применяются в практике лечения инфекционных поражений мягких тканей. Однако отношение различных авторов к иммунотерапии и иммунокоррекции при гнойной хирургической инфекции нельзя считать однозначным. Установлено, что большинство современных иммунных препаратов при хирургических инфекциях существенно не влияют на сроки лечения больных, развитие осложнений, снижение уровня летальности. Экспериментально определено, что иммунотерапия не влияет на интенсивность размножения бактерий в первичном очаге и не предупреждает колонизацию открытой раны госпитальными штаммами микрофлоры. Роль иммунотерапии, по мнению многих авторов, заключается лишь в возможности предупреждения распространения инфекции.

Иммунотерапия у больных с гнойной хирургической инфекцией может осуществляться в виде пассивной иммунотерапии сывороточными препаратами, активной иммунизации и иммунокоррекции (иммуномодуляции).

Ведущую роль с позиций доказательной медицины играют средства для пассивной иммунотерапии. В клинической практике применяют гипериммунную антистафилококковую плазму, антистафилококковый у-глобулин и препараты иммуноглобулинов. Сывороточные препараты используют только в остром периоде заболевания. Показаниями для применения указанных препаратов является выраженная токсинемия при дефиците собственных антитоксических способностей организма, который прежде всего развивается у больных с хирургическим сепсисом. Пассивная иммунотерапия показана и наиболее эффективна на ранних стадиях и в разгар острого сепсиса при максимальном уровне интоксикации и дефиците В-лимфоцитов, IgM и G. На поздних стадиях сепсиса, при его подостром течении, а также при высоком количестве В-лимфоцитов введение сывороточных препаратов считается противопоказанным.

Антистафилококковый у-глобулин вводят внутримышечно по 3-5 мл ежедневно или через день в количестве 10 вливаний. Гипериммунную антистафилококковую плазму вводят внутривенно из расчета 4-8 мл/кг ежедневно или через день, также в количестве 10 переливаний.

Использование для пассивной иммунотерапии внутривенного введения иммуноглобулинов в настоящее время является единственным из доказанных эффективных методов лечения тяжелой хирургической инфекции, сопровождающейся развитием сепсиса. Это утверждение прежде всего относится к препарату «Пентаглобин» («Biotest Pharma»), получившему доказательную базу на основе многоцентровых слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Препарат содержит иммуноглобулины классов А, М, G, обладает активностью в отношении большинства клинически значимых медиаторов воспаления (фактора, активизирующего тромбоциты (ФАТ), эндотоксина, фактора некроза опухоли, интерлейкинов, оксида азота, брадикинина, метаболитов циклооксигеназы, эндорфинов, лейкоцитарных эластаз, перекисных радикалов, комплемента и др.).

Для активной иммунизации больных наиболее широко применяют стафилококковый анатоксин и значительно реже поливакцины, например поливалентную синегнойную вакцину. Четких указаний на показания, схемы, дозы и сроки их применения до настоящего времени не выработано. Истинная оценка эффективности активной иммунизации затруднена в связи с тем, что препараты не прошли рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Сообщения об использовании препаратов активной иммунизации носят разноречивый характер. Сообщается как о положительном влиянии на изменения в иммунной системе, которые определяются в виде стимуляции выработки IgM, повышении титров α-антитоксина, стафилолизинов и агглютининов, так и об угнетающем действии на систему В-лимфоцитов и стимуляцию Т-супрессоров.

Наиболее эффективным считают использование стафилококкового анатоксина для профилактики послеоперационных гнойных осложнений у иммунокомпрометированных больных. Поливалентную синегнойную вакцину применяют при лечении тяжелой гнойной инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Однако в большинстве случаев отмечают низкую эффективность препаратов активной иммунизации в лечении хирургической инфекции, в связи с чем ставится вопрос о целесообразности их применения.

В последние годы в клиническую практику вошли препараты иммуномодулирующего действия, имеющие вполне четкие обоснованные клинико-лабораторные показания к применению.

Левамизол обладает регулирующим действием на систему Т-лимфоцитов, корригирует соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз. Показанием к его назначению являются рецидивирующие гнойные заболевания, сопровождающиеся дефицитом Т-лимфоцитов и нейтрофилов.

Т-активин является иммуномодулирующим препаратом полипептидной природы. При иммунодефицитных состояниях препарат нормализует количественные и функциональные показатели Т-звена системы иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов, интерферона.

Ликопид обладает способностью активировать фагоцитоз, повышать активность лизосомальных ферментов, стимулирует секрецию макрофагами противовоспалительных цитокинов, усиливает синтез иммуноглобулинов и др.

Циклоферон, являющийся индуктором эндогенного интерферона, в последние годы нашел широкое применение в клинике. Реализация основных механизмов его действия приводит также к стимуляции фагоцитоза, секреторной активности макрофагов и их хемотаксиса, нормализации субпопуляций Т-лимфоцитов и др. Препарат показан при лечении острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваний различного генеза, а также для лечения и профилактики послеоперационных гнойных осложнений.

Помимо указанных препаратов иммуномодулирующими свойствами обладает ряд других медикаментозных средств, к которым относят ронколейкин, миелопид, цитофлавин, имунофан, полиоксидоний, деринат и др.

Проведение коррекции нарушений иммунного статуса проводят в зависимости от степени тяжести угнетения иммунного ответа. При локализованных гнойных процессах в основном проводят иммуностимулирующую терапию (Т-активин, левамизол, миелопид, циклоферон, полиоксидоний и др.). При распространенных гнойных процессах, сопровождающихся изменениями иммунограммы по II типу целесообразно применение комбинированной иммуностимулирующей и иммунозаместительной терапии (пентаглобин, интраглобин и др.). При распространенных гнойных процессах с развитием тяжелого сепсиса и септического шока иммуностимуляция неэффективна в связи с резким угнетением большинства факторов защиты, невозможностью адекватного ответа на стимуляцию, ввиду чего возможна только заместительная иммунотерапия.

- Читать далее "Значение санитарно-гигиенического режима и коечно-нормативной площади в возникновении внутрибольничной инфекции (ВБИ)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.7.2020