Рост и развитие нейронов

Человеческому мозгу требуется около 10 млрд (10¹⁰) клеток для формирования только коры, покрывающей одно полушарие. Это означает, что на пике внутриутробного развития он должен производить около 250 000 нейронов в минуту. Но согласно табл. 1, такое быстрое образование нейронов (нейрогенез) и глии (глиогенез) является лишь первым шагом в развитии мозга. Эти новые клетки должны переместиться в правильное место (миграция) и дифференцироваться в нужный тип нейрона или глиальной клетки, а нейроны затем должны отрастить аксоны, дендриты и сформировать синапсы.

Мозг также способен удалять ненужные клетки и связи, формируя свою структуру в зависимости от опыта и потребностей конкретного человека. Далее мы рассмотрим эти этапы развития мозга, сосредоточив свое внимание на развитии коры больших полушарий, поскольку нейробиологи знают о развитии коры больше, чем о любой другой области человеческого мозга. Однако принципы, полученные в результате нашего исследования коры, могут быть применены к росту и развитию нервной системы, а также к другим областям мозга.

а) Формирование, миграция и дифференциация нейронов. Как показано на рис. 1, нейрогенез завершается примерно к 25 неделе беременности. (Некоторый рост нейронов продолжается примерно до 5 лет.) Важным исключением является гиппокамп — там новые нейроны продолжают образовываться на протяжении всей жизни.

Рисунок 1. Пренатальное развитие коры головного мозга человека. Масса мозга и масса тела увеличиваются быстро и пропорционально. Кора формируется примерно через 6 недель после зачатия, а нейрогенез завершается в основном к 25 неделе. Нейронная миграция и дифференциация клеток начинается примерно через 8 недель и завершается примерно к 29-й неделе. Рост нейронов (в том числе аксонов и дендритов), а также их созревание начинается примерно через 20 недель после зачатия и продолжается до рождения.

Только после рождения мозг плода особенно чувствителен и чрезвычайно уязвим к повреждению, воздействию тератогенов (химических веществ, вызывающих пороки развития) и травмам. По-видимому, на ранних этапах развития, во время нейрогенеза, устранить повреждения легче, чем на более поздних стадиях, когда происходит клеточная миграция или дифференциация клеток, завершающая созревание (табл. 1). Одной из причин данного заключения является сложность повторной активации нейрогенеза, после того как он уже завершен. Если нейрогенез идет с высокой скоростью, то формируется большее количество нейронов с целью замены поврежденных, но не исключено, что существующие нейроны будут распределены по-другому.

Отсутствие нейрогенеза во взрослом возрасте, за исключением области гиппокампа, объясняет, почему опухоли головного мозга у взрослых возникают не из нейронов, а из глиальных клеток, способных делиться в течение всей жизни человека. Напротив, опухоли головного мозга у маленьких детей иногда бывают нейрональными, отражая несколько затяжной процесс нейрогенеза.

Миграция клеток начинается вскоре после образования первых нейронов и продолжается в течение 6 недель в коре головного мозга (и в течение всей жизни в гиппокампе). Клеточная дифференциация, при которой нейробласты становятся специфическими типами нейронов, происходит вслед за миграцией. Клеточная дифференциация завершается к моменту рождения, хотя созревание нейронов, которое включает рост аксонов, дендритов и синапсов, продолжается еще несколько лет, а в некоторых частях мозга может идти в течение всей жизни.

Организация коры представлена слоями, отчетливо отличающимися друг от друга по своему клеточному составу. Как формируется такое расположение дифференцированных областей? Нейробиолог Паско Ракич и его коллеги (например, Geschwind & Rakic, 2013) занимаются поиском ответов на этот вопрос уже более четырех десятилетий. По-видимому, субвентрикулярная зона содержит примитивную карту коры больших полушарий, которая предопределяет миграцию клеток из отдельных областей вокруг желудочков в определенную корковую область. Например, одна субвентрикулярная область формирует клетки, предназначенные для миграции в зрительную кору; другая производит клетки, предназначенные для миграции в лобные доли.

Как мигрирующие клетки знают, где найти нужные участки коры больших полушарий? Они следуют по пути, проложенному радиальными глиальными клетками. Отростки глии простираются от субвентрикулярной зоны до поверхности коры, как это показано на рис. 2, А. Рисунки 2, Б и В крупным планом показывают, как нервные клетки из конкретной субвентрикулярной области должны мигрировать вдоль глиальных отростков, чтобы оказаться в правильном месте.

Рисунок 2. Нейрональная миграция. А. Нейробиологи предполагают, что кора больших полушарий частично представлена в субвентрикулярной зоне. Б. Отростки радиальной глии простираются от субвентрикулярной зоны до поверхности коры. В. Нейроны мигрируют вдоль отростков радиальной глии, которые переносят их из субвентрикулярной зоны в соответствующую область коры.

По мере роста мозга глиальные волокна растягиваются, но все же направлены в одну и ту же локализацию в коре. На рисунке 2, Б показана клетка, продвигающаяся вдоль волокон радиальной глии. Хотя большинство кортикальных нейронов мигрирует вдоль отростков радиальных глиальных клеток самостоятельно, небольшое их число, по-видимому, мигрирует под действием разных химических сигналов.

Корковые слои развиваются в направлении изнутри наружу, что очень похоже на достраивание этажей в доме. Сначала нейроны самого внутреннего, VI, слоя мигрируют в свое местоположение, затем следуют те, которые формируют V слой, и т. д., так последовательно группы нейронов проходят сквозь слои ранее прибывших нейронов, чтобы занять все более внешние слои в коре головного мозга. Так же как со строительством дома от фундамента, когда строительные материалы, необходимые для постройки верхних этажей, должны подниматься через нижние этажи, чтобы добраться до места назначения, так и новые клетки мигрируют сквозь нижние уровни.

Чтобы облегчить строительство дома, каждый новый этаж имеет размер, указанный в проекте, например 10 футов (-3,05 метра) в высоту. Как нейроны определяют, насколько толстым должен быть каждый корковый слой? Это сложный вопрос, особенно если учесть, что корковые слои имеют разную толщину.

Локальные сигналы окружающей среды — химические вещества, вырабатываемые другими клетками, вероятно, влияют на образование клетками слоев в коре. Эти межклеточные сигналы постепенно ограничивают набор признаков, которые клетка может экспрессировать (рис. 3). Таким образом, появление разных типов клеток в мозге не результат развертывания определенной генетической программы, а скорее, результат взаимодействия генетических инструкций, временных факторов и сигналов от окружающих клеток.

Рисунок 3. Клеточная детерминация. Изначально, клетки-предшественницы имеют неограниченные возможности, но в ходе развития на них воздействуют различные факторы — генетические, факторы созревания и окружающей среды, тем самым направляя их дифференцировку в сторону определенного типа клеток

б) Созревание нейронов. После того как нейроны мигрируют в свое конечное местоположение и завершается их дифференцировка, начинается процесс созревания — формирование дендритов с площадью поверхности, достаточной, чтобы образовывать синапсы с другими клетками, затем происходит удлинение аксонов до соответствующих мишеней, чтобы инициировать образование синапсов.

В процессе формирования дендритов можно выделить два события: арборизация (разветвление) дендритов и образование дендритных шипиков. Как показано на рис. 4, формирование дендритов в клетках новорожденных начинается как индивидуальный процесс прорастания из тела клетки. В первые два года жизни дендриты подвергаются арборизации: у них формируются все более обширные разветвления, которые очень похожи на безлистные ветви деревьев. Затем на окончаниях дендритов появляются шипики именно в тех местах, где локализовано большое скопление синапсов.

Рисунок 4. Созревание нейронов в речевых областях коры. После рождения процесс дифференциации корковых нейронов (показана зона Брока, которая управляет речью) начинается с формирования простых дендритных полей, которые все более усложняются вплоть до достижения ребенком 2-летнего возраста. Таким образом, созревание мозга происходит параллельно развитию поведенческого навыка — освоения речи

Несмотря на то что развитие дендритов у человека начинается в пренатальный период, оно продолжается в течение длительного времени после рождения (рис. 4). Рост дендритов — процесс медленный, порядка микрон (мкм; миллионные доли метра) в день. Для сравнения, аксоны за день вырастают на миллиметры, что примерно в тысячу раз быстрее, чем дендриты.

Различия в скорости развития аксонов и дендритов важны, потому что быстро растущий аксон может достичь своей клетки-мишени до того, как дендриты клетки полностью сформированы. Таким образом, аксон может играть роль в дифференциации дендритов и в конечном итоге в функционировании самого нейрона (если, к примеру, он является частью нейронных сетей мозга, обеспечивающих зрение, двигательные функции или речь). Нарушения в скорости созревания нейронов могут вызывать отклонения в паттернах нейронной сети, как объяснено в разделе статьи «Клинические аспекты: Расстройство аутистического спектра».

Установление правильных контактов аксонов в развивающемся мозге — задача не из легких. Аксон может сформировать контакт с клеткой, находящейся как в нескольких миллиметрах, так и на расстоянии около метра, и аксон должен прорасти через сложную клеточную сеть, чтобы попасть к клетке-мишени. В данном случае опять ведущую роль играют взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды, поскольку различные химические молекулы, притягивают или отталкивают приближающийся кончик аксона, направляя тем самым формирование аксонных связей.

Впервые процесс роста аксонов описал Сантьяго Рамон-и-Кахаль (Santiago Ramon у Cajal) более ста лет назад. Он назвал растущие кончики аксонов конусами роста. На рисунке 5, А показано, что по мере продвижения ростовые конусы разветвляются, как если бы мы искали пальцами ручку на загроможденном письменном столе. Когда один из отростков — филоподий — достигает подходящей цели, другие следуют за ним. Конусы роста обладают чувствительностью, таксисом, к двум типам сигнальных молекул (рис. 5, Б):

Рисунок 5. Поиск пути. А. На конце аксона в культуре нейронов имеется конус роста с филоподиями, которые ищут градиент определенных химических веществ и в соответствии с ним направляют рост аксона. Б. Филоподии направляют рост аксона в сторону клетки-мишени, которая выделяет молекулы клеточной адгезии или особые тропные молекулы, обозначенные на рисунке красными точками.

1. Молекулы клеточной адгезии (МКА; cell adhesion molecules, CAMs) — это молекулы, которые располагаются на поверхности клетки-мишени либо секретируются в межклеточное пространство. Некоторые молекулы формируют поверхность, к которой могут прилипать конусы роста, отсюда и название — молекулы клеточной адгезии; другие же служат для привлечения или отталкивания конусов роста.

2. Тропные молекулы (от греч. tropos — поворот, поворачиваение к), продуцируемые клетками-мишенями, по сути, указывают конусам роста, куда им двигаться (хемоаттракция). Они, вероятно, также сигнализируют другим аксонам, ищущим другие клетки-мишени, отталкивая их (хемоотталкивание).

P.S. Не путайте тропные (указывающие направление) и трофические (питательные) молекулы, которые поддерживают рост и развитие нейронов и о которых мы уже говорили ранее.

И хотя существование тропных молекул было предсказано Рамон-и-Кахалем более 100 лет назад, найти их оказалось трудно. Наиболее известными хемоаттрактивными молекулами являются нетрины (что означает «вести» на санскрите). Но руководство ростом аксонов также включает и сигнализацию о том, в каком направлении двигаться не надо. К одному из классов таких хемоотталкивающих молекул относятся семафорины (в переводе с греческого «сигнал»), которые предотвращают рост аксонов в их направлении.

в) Клинические аспекты: Расстройства аутистического спектра. В 1940-х гг. австрийские психиатры Лео Кайнер и Ханс Аспергер впервые использовали термин «аутизм» (от греч. autos — я) для описания детей, которые, кажется, живут в своем собственном мире. Некоторые дети были признаны умственно отсталыми, тогда как другие, казалось, имели нормальный уровень интеллекта.

Современный термин «расстройство аутистического спектра» (РАС) учитывает весь диапазон поведения и включает детей как с легкими, так и с выраженными симптомами. К выраженным симптомам относят сильно ослабленное социальное взаимодействие, странный и узкий круг интересов, заметные отклонения в речи и общении, а также наличие постоянно повторяющихся движений.

В настоящее время аутизм включает в себя классический аутизм и связанные с ним расстройства. Синдром Аспергера, например, характеризуется одержимостью, стойким интересом к одной теме или объекту, исключая почти все остальное. Дети с синдромом Аспергера социально не приспособлены и, как правило, отстают в развитии двигательных навыков. Синдром Ретта, характеризующийся плохо развитой речью и неумением владеть руками, поражает почти исключительно девочек.

За четыре десятилетия заболеваемость РАС выросла: если в 1980 г. диагностировали менее чем 1 случай на 2000 человек, то к 2016 г., по оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, у 1 ребенка из 68 отмечали некую форму аутизма. Причина такого увеличения заболеваемости неизвестна. В качестве возможных причин могут быть изменения в диагностических критериях, более ранняя диагностика и влияние эпигенетических факторов. Несмотря на то что РАС не знает ни расовых, ни этнических, ни социальных границ, аутизм в четыре раза чаще встречается у мальчиков, чем у девочек.

Особенности поведения у многих детей с РАС заметны уже с рождения. Чтобы избежать физического контакта, эти дети выгибают спину и отстраняются от ухаживающих за ними взрослых или обмякают, когда их держат на руках. Но примерно у трети детей симптомы аутизма проявляются в возрасте от 1 года до 3 лет.

Пожалуй, к наиболее известным симптомам РАС относятся неспособность к социальному взаимодействию, повторяющиеся покачивания или взмахи руками, нарушения в развитии речи и сопротивление любым изменениям в ежедневной рутине. У некоторых детей с аутизмом серьезно ограничена дееспособность; другие научаются нормально функционировать в обществе. Третьи демонстрируют синдром саванта, когда человек имеет узкий диапазон исключительных способностей, например в таких областях, как музыка, искусство или математика, и при этом наблюдаются сильные когнитивные нарушения в остальных сферах.

Дети с РАС часто выглядят обычно, но некоторые физические особенности действительно могут иметь место у детей с этим состоянием. Так, уголки рта у ребенка могут быть ниже уровня верхней губы (слева), а кончики ушей могут заворачиваться (справа). Уши могут быть расположены немного ниже среднего и иметь почти квадратную форму

Мозг детей с диагнозом РАС на внешний вид самый обычный. Существует предположение, что их мозг обладает атипичной скоростью созревания нейронов. Согласно MPT-исследованиям, примерно в 6-месячном возрасте скорость роста мозга у ребенка с аутизмом увеличивается так, что его общий объем на 6-10% больше, чем у обычных детей.

Особенно чрезмерным объемом характеризуются миндалина (Nordahl et al., 2012), височные и лобные доли, причем для последних свойственно увеличение объема серого вещества (см. обзор Chen et al., 2011). Миндалина играет важную роль в возникновении страха, а значит, неспособность к социальной адаптации при РАС может быть связана с увеличением этой области.

Интенсивный рост мозга приводит к увеличению объема некоторых областей мозга, что, в свою очередь, оказывает влияние на формирование связей между этими областями. Набор таких связей атипичен, а значит и функционирование взаимосвязанных областей будет иметь свои особенности. В чем кроется причина такого развития мозга? Более 100 генетических различий описаны у детей с РАС, поэтому понятно, что «гена аутизма» как такового не существует.

Каким образом нарушения на генетическом уровне в итоге приводят к развитию аутизма, неизвестно, но, вероятно, определенную роль играют и различные эпигенетические факторы, как пренатальные, так и постнатальные. У женщин, которые перенесли краснуху в первом триместре беременности, более высокий риск родить ребенка, у которого впоследствии разовьется аутизм. Исследователи также подозревают, что различные токсины могут вызвать аутизм, но истинная причина или причины остаются до сих пор неизвестными.

Медикаментозного лечения для РАС не существует. Только поведенческая терапия демонстрирует определенные успехи и только при условии, что она интенсивная (от 20 до 40 ч в неделю), и проводят ее специалисты с большим практическим опытом. Чем раньше начата терапия, тем лучше прогноз. Наука не может объяснить, почему поведенческая терапия эффективна, хотя в модели аутизма на животных Раза с коллегами (Raza et al., 2015) показали, что тактильная стимуляция, проводимая с момента рождения до отлучения от груди, способна обратить вспять многие морфологические нарушения в корковых нейронах, что может указывать на возможный механизм.

Эволюционное преимущество аутизма не очевидно, и это озадачивает исследователей, хотя нельзя исключать, что некие аутистические черты могут быть полезны. Так, для детей с РАС характерна чрезмерная сосредоточенность на каких-то действиях или информации. Вероятно, такая способность концентрировать внимание на определенной проблеме в течение длительных периодов времени может быть основой для развития человечества и его культуры. Но избыток концентрации может привести к РАС.

г) Образование синапсов. Число синапсов в коре головного мозга человека насчитывает примерно 10¹⁴, или 100 трлн. Генетическая программа, которая назначает каждому синапсу определенную локализацию, просто не в состоянии точно определить местоположение для каждого синапса из этого огромного числа. Как и на всех других этапах развития мозга, генетически предопределена только общая структура нейронных связей в мозге. Образование всех специфических синаптических связей управляется различными локальными сигналами и сигналами окружающей среды.

К пятому месяцу беременности у человеческого плода возникают простые синаптические контакты. На седьмом месяце беременности синаптическое развитие достигает огромных масштабов в самых глубоких кортикальных слоях. А после рождения число синапсов продолжает быстро увеличиваться. В зрительной коре плотность синаптических контактов в период с 2 до 4 месяцев почти удваивается, а затем продолжает увеличиваться вплоть до достижения возраста 1 год. Однако не все синапсы в развивающейся зрительной коре связаны с восприятием зрительной информации.

Это приводит к появлению синестезий, что представляет собой замену ощущения одной сенсорной модальности на ощущение другой, например когда звук приводит к ощущению цвета — цветной звук (см. отдельную статью на сайте - просим пользоваться формой поиска выше).

д) Клеточная смерть и сокращение избыточного числа синапсов. Чтобы изваять статую, скульптор берет каменную глыбу и отсекает ненужные части. Что-то подобное происходит и в мозге во время гибели клеток и синаптического прунинга (сокращения избыточного числа синапсов). В качестве «зубила» в мозге выступают генетический сигнал, опыт, половые гормоны, стресс или даже СЭС. Эффект от их воздействия можно увидеть в изменении толщины коры с течением времени (рис. 6, где показана серия изображений мозга).

Рисунок 6. Нарастающие изменения толщины коры головного мозга. На серии МРТ-сканов показан процесс созревания серого вещества при нормальном развитии мозга. Можно наблюдать последовательность и картину изменений, идущих от задних областей коры головного мозга к передним

Если измерять толщину коры головного мозга, то можно заметить, что она становится заметно тоньше в каудально-ростральной (от задней части к передней) проекции. Это, вероятно, связано как с сокращением числа синапсов, так и с увеличением объема белого вещества. Увеличение объема белого вещества растягивает кору, что приводит к увеличению площади ее поверхности, как подробно описано в отдельной статье на сайте - просим пользоваться формой поиска выше.

График на рис. 7 показывает увеличение и последующее уменьшение синаптической плотности. Паско Ракич (Rakic, 1974) подсчитал, что на пике синаптического прунинга человек может терять до 100 000 синапсов в секунду. Процесс сокращения избыточного числа синапсов затрагивает обширные области мозга и продолжителен во времени. Питер Хаттенлочер (Huttenlocher, 1994) подсчитал, что он затрагивает 42% коры головного мозга человека и продолжается до тридцати лет в префронтальной коре. Мы можем только гадать о влиянии на поведение такой быстрой потери синапсов. В связи с этим не случайно у детей, особенно малышей и подростков, так быстро меняются настроение и поведение.

Рисунок 7. Образование синапсов и синаптический прунинг. На графике показаны изменения относительной плотности синаптических контактов в зрительной и префронтальной (ее передней части) коре человека в зависимости от возраста.

Как мозг избавляется от лишних нейронов? Самым простым объяснением может служить конкуренция, которую иногда называют нейронным дарвинизмом. Чарльз Дарвин полагал, что одним из ключевых проявлений эволюции является вариабельность признаков, которыми обладает каждый отдельный вид. Особи, наиболее приспособленные к текущей среде обитания, выживут с большей вероятностью. Таким образом, согласно представлениям Дарвина, исходно рождается большее число особей, но сравнению с теми, кто доживает до взрослого состояния и дает потомство, так как давление условий окружающей среды отсеивает менее приспособленных. Подобное происходит и в мозге.

Что именно происходит при отсеивании ненужных нейронов в мозге? Оказывается, когда нейроны образуют синапсы, их выживание в некоторой степени становится зависимым от клеток-мишеней. Действительно, нейроны, не образовавшие синапсы со своими клетками-мишенями, в конечном итоге погибают. Их гибель обусловлена отсутствием поступления нейротрофических (питательных) факторов, выделяемых клетками-мишенями, которые должны поглощаться окончаниями аксонов после формирования синапса. К примеру, фактор роста нервов (NGF) выделяется кортикальными клетками, и холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга его поглощают.

Получается, что большое число нейронов конкурирует за ограниченный объем нейротрофического фактора, а значит, выжить смогут не все. Гибель нейронов, лишенных нейротрофического фактора, отличается от гибели клеток, вызванной травмой или болезнью. Оказывается, в нейронах, лишенных нейротрофического фактора, начинают экспрессироваться определенные гены, которые запускают процесс клеточной смерти. Такой запрограммированный процесс называется апоптозом.

Апоптоз отвечает за гибель избыточных нейронов, но не участвует в процессе сокращения избыточного числа синапсов. В 1976 г. французский нейробиолог Жан-Пьер Шанжё предложил теорию потери синапсов, которая также основывалась на конкуренции (Changeux & Danchin, 1976). Согласно Шанжё, синапсы сохраняются во взрослой жизни, только если они стали участниками функционирующих нейронных сетей. В противном случае они устраняются. Мы можем предположить, что на формирование активной нейронной сети а значит, и на формирование синапсов и сокращение их числа, будут влиять факторы окружающей среды (гормональный фон, прием лекарственных препаратов и опыт).

Помимо явных ошибок в формировании синапсов, которые устраняются в процессе синаптического прунинга, этот процесс также могут запускать более тонкие изменения в нейронных цепях. Одно из таких изменений описано в работе Джанет Веркер и Ричарда Тиса (Werker, Tees, 1992), которые изучали способность младенцев различать речевые звуки, взятые из совершенно разных языков: английский, хинди (Индия) и салиш (язык коренных американцев). Они показали, что младенцы могут различать звуки речи на разных языках без предварительного опыта, но эта способность снижается в течение первого года жизни.

Причина снижения данной способности заключается в том, что синапсы, кодирующие звуки речи, не встречающиеся в жизни младенца, не активируются одновременно с другими синапсами, отвечающими за речь. В результате происходит устранение неиспользуемых синапсов.

Синаптический прунинг также может способствовать более гибкой адаптации мозга к требованиям окружающей среды. Человеческая культура, вероятно, является наиболее разнообразной и сложной средой среди тех сред обитания, в которых существуют животные. Возможно, именно гибкость корковой организации, достигаемая с помощью механизма избирательного сокращения синапсов, и является необходимой предпосылкой для успешного существования человека в высокоразвитой культурной среде.

Синаптический прунинг также может лежать в основе формирования различного мировосприятия у людей. Возьмем, к примеру, очевидные различия философии Востока и Запада относительно жизни, религии и культуры. Учитывая различия западной и восточной культур, оказывающих прямое влияние на развитие мозга, можно только представить, насколько разными могут быть индивидуальные особенности восприятия и познания людей этих культур. Однако, будучи одним видом, мы, люди, имеем гораздо больше сходства, чем различий.

Важной и уникальной характеристикой, общей для всех людей, является речь. Как показано на рис. 8, толщина коры головного мозга уменьшается в период с 5 до 20 лет. Единственным исключением являются речевые зоны коры головного мозга, в которых, напротив, происходит увеличение толщины коры (O’Hare & Sowell, 2008). Такое усиленное развитие областей мозга, необходимых для восприятия и формирования речи, имеет смысл, учитывая уникальную роль языка в познании и длительном обучении.

Рисунок 8. Плотность серого вещества. Картирование мозга позволяет выявить статистические различия в толщине коры головного мозга по результатам ежегодных снимков МРТ. Цветом показаны области с увеличением (белый) и уменьшением (красный) толщины коры головного мозга.

Видео строение нейрона

- Читать далее "Развитие глии нервной системы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.9.2023