В опухолях существуют два основных типа гипоксии: хроническая, лимитированная диффузией кислорода, и острая, лимитированная перфузией. Диффузионно-лимитированная гипоксия возникает тогда, когда клетки находятся слишком далеко от капилляров, приносящих кислород, чтобы он мог свободно диффундировать и достигать их. Установлено, что клетки в состоянии хронической гипоксии остаются живыми от нескольких часов до нескольких дней. Острая гипоксия обусловлена тем, что в опухолях имеет место значительная нестабильность микрорегионального кровотока, выражающаяся в его периодическом прекращении.

Это вызывается временной окклюзией и сужением сосудов, в частности артериол. Кроме того, аномальная архитектура сосудистой сети опухоли сама по себе может вызывать вариации движения эритроцитов. Установлено, что значительные участки солидных опухолей характеризуются циклами гипоксия—реоксигенация с периодами от 20 мин до 2 ч. Это состояние и отражает острую или транзиторную (интермиттирующую) гипоксию. Следует учитывать, что нет дискретной временной связи между этими двумя уровнями оксигенации в опухоли, скорее всего они тесно взаимодействуют. Отметим, что гипоксия может развиться в участках опухоли с высоким интер-стициальным давлением, которое характерно для злокачественных новообразований.

В ряде исследований показано, что острая и хроническая гипоксия по-разному влияют на метастазирование. Так, R.A. Cairns и соавт. установили, что острая, но не хроническая гипоксия увеличивает число спонтанных микрометастазов в легких мыши. В экспериментах с ксенотрансплантатами меланомы человека также показано, что острая гипоксия влияет на метастазирование в большей степени, чем хроническая.

Так как острая гипоксия является результатом значительной гетерогенности кровотока в опухоли, тогда как хроническая возникает из-за лимита диффузии кислорода, легко предположить, что клетки, находящиеся в условиях острой гипоксии, могут иметь более легкий доступ к функциональноактивным кровеносным или лимфатическим сосудам. Кроме того, в таких клетках, возможно, более высокий уровень биоэнергетики, чем в хронически гипоксических клетках, и они должны быть менее подвержены влиянию факторов опухолевого микроокружения, в частности кислого рН. Исходя из этого, можно предположить, что они лучше приспособлены к выживанию путем метастазирования.
При этом остается неясным, будет ли экспозиция к острой гипоксии индуцировать те же изменения в экспрессии генов, которые наблюдаются при хронической гипоксии.

Существует причинная связь между гипоксией и метастазированием, что предполагает повышенную вероятность развития метастатической болезни у больных, первичные опухоли которых характеризуются высокой плотностью гипоксических участков и сосудистых «горячих точек». В клинических исследованиях была выявлена связь между частотой развития метастазов и степенью гипоксии в первичной опухоли, в частности у больных с саркомами мягких тканей и карциномой шейки матки. При этом следует учитывать и существование альтернативной гипотезы, заключающейся в том, что плохая оксигенация — результат опухолевой агрессивности, иными словами, более агрессивный клеточный фенотип способствует развитию наиболее гипоксических первичных опухолей.

В экспериментах с ксенотрансплантатами меланомы человека, спонтанное метастазирование которых усиливается при гипоксии, установлено, что в опухолях маленького размера гипоксические участки развиваются перед тем, как появляются «горячие точки» сосудогенеза. При этом обнаружено сходное распространение в опухолевой ткани гипоксических участков и сосудистых «горячих точек». Показано также, что плотность сосудистых «горячих точек» позитивно коррелирует с плотностью гипоксических участков в опухолях большого размера. При этом гипоксическая фракция и плотность гипоксических участков были больше в метастатических, чем в неметастатических первичных опухолях.

С учетом полученных данных предлагается механизм индуцированного гипоксией метастазирования, при котором гипоксия опухоли обусловливает повышенную секрецию стимуляторов ангиогенеза, вызывающих развитие сосудистых «горячих точек», усиливающих интравазацию опухолевых клеток, что увеличивает вероятность метастазирования.

В этом плане интересно предположение Е.К. Rofstad и соавт., которые исследовали ксенотрансплантаты меланомы человека, растущие в предоблученном месте «голых» мышей, что рецидив первичной опухоли после неадекватной лучевой терапии может сопровождаться повышением способности к метастазиро-ванию из-за увеличения фракции гипоксических клеток и индуцированной гипоксией активации продуктов генов-промоторов метастазирования. Авторы сделали вывод, что флуктуирующая гипоксия может быть более серьезной проблемой для больных, чем диффузионно-лимитированная, частично из-за фракции острогипоксическихк клеток, которая может превалировать над фракцией хронических гипоксических клеток в большинстве опухолей, а также из-за того, что острогипоксические клетки могут иметь больший метастатический потенциал, чем хронические гипоксические клетки.

- Читать далее "Интенсивность метастазирования различных опухолей при гипоксии"