Интересны с теоретической точки зрения и перспективны с клинической данные о том, что опухолевые клетки способны осуществлять своеобразную подготовку отдаленных тканей для их колонизации созданием так называемой предметастатической ниши. Еще не идентифицированные факторы заставляют гематопоэтические клетки костного мозга, экспрессирующие рецептор VEGF (VEGFR-1 рши Flt-1), выходить в циркуляцию и проникать в ткани, в которых они ремоделируют внеклеточный матрикс таким образом, что опухолевые клетки «притягиваются» в эти места, где начинают пролиферировать с образованием будущих метастазов.

Неопластические клетки могут приобретать также способность метастазировать путем дедифференцировки в клетки с более мобильным фенотипом, который характерен для мезенхимальных клеток. Этот процесс, названный эпителиально-мезенхимальным переходом (epithelial-mesenchymal transition — ЕМТ), представляется важным механизмом опухолевой прогрессии, в частности метастазирования.

Многоплановость процесса метастазирования заставляет исследовать различные стадии диссеминации опухолевых клеток, особенно при решении вопросов о характере влияния тех или иных факторов на механизмы формирования метастазов. Известно, что одним из условий диссеминации является отрыв опухолевых клеток от матрикса или межклеточного «якоря», который контролирует тканевую архитектонику. При нормальных условиях эпителиальные клетки подвергаются апоптозу, если адгезия, сохраняющая целостность ткани, по тем или иным причинам нарушается. Описана специализированная форма апоптоза — аноикис, «запускающийся» тогда, когда клетки теряют межклеточное сцепление. Этот процесс представляет собой механизм защиты многоклеточного организма от «приблудившихся» клеток, появляющихся в не свойственных для них анатомических местах и способных отрицательно влиять на окружающие клетки. Какое влияние оказывает гипоксия на экспрессию VEGFR, ЕМТ или аноикис предстоит еще выяснить, но можно предположить, что и для этих процессов гипоксия является фактором активации.

Существует мнение, что для успешного метастазирования нужна регуляция баланса между ростом опухолевых клеток и их гибелью во вторичных органах и тканях. Имеются данные о том, что гипоксия может влиять на задержку клеток в очаге метастазирования, модифицируя их адгезивный потенциал. Показано, что задержка клеток опухоли — пассивный процесс, осуществляющийся благодаря размерам капилляров, которые меньше, чем опухолевые клетки. При этом получены данные о том, что определенные типы опухолевых клеток могут задерживаться в легких, прикрепляясь к стенкам относительно больших кровеносных сосудов, диаметр которых больше, чем размер клеток. Это прикрепление опосредуется взаимодействием между интегрином a3 на опухолевых клетках и ламинином-5 на базальной мембране кровеносных сосудов. Экспрессия некоторых интегринов может регулироваться гипоксией благодаря индукции HIF-la или активации внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) 1/2 и киназы митогенактивированного белка р38, что модифицирует механизмы клеточной адгезии. Показано также, что гипоксия способна потенцировать метастазирование, повышая степень выживаемости «задержанных» опухолевых клеток на новом для них месте, в котором и развивается впоследствии метастатический узел.

Приводим также новые данные о возможных механизмах связи между гипоксией и метастазированием. Известно, что отсутствие кислорода, т. е. гипоксия, становится причиной метастазирования, иными словами, распространения опухолевых клеток в другие органы, на новую для себя почву. Давно дискутируется вопрос об избирательных местах метастазирования, так как хорошо известен феномен своеобразного «мишенного» метастазирования многих злокачественных опухолей. Этот феномен именуется также «хомингом», т. е. феноменом «родного дома», механизмы которого все еще не известны. Высказано предположение, что гипоксия служит пусковым фактором метастазирования, причем опухолевые клетки в условиях кислородного голодания начинают искать и находят молекулярные пути, лежащие в основе «хоминга». Сравнительно недавно P. Staller и соавт. обнаружили, что ген, названный CXCR4, активируется в отсутствие кислорода, и эта активация становится причиной миграции опухолевых клеток и нахождения ими «дома» в специфических органах.

Полученные данные позволили заключить, что путь CXCR4 дает возможность мигрирующим клеткам попадать в специфические органы помимо хорошо известных механизмов влияния гипоксии на ангиогенез. CXCR4 может быть пусковым фактором вторичной и комплементарной реакции, предоставляющей возможность опухолевым клеткам мигрировать из области с низким уровнем оксигенации и находить новый «дом» в отдаленных органах. Интерпретируя эти данные, R. Bernards высказывает предположение, что стимуляция «хоминга» экспрессией гена CXCR4, возможно, является не физиологической реакцией на гипоксию, а лишь своеобразным побочным эффектом действия гипоксии на опухолевые клетки. Этот эффект, однако, позволяет объяснить наличие неблагоприятного прогноза у больных с гипоксическими опухолями. P. Staller и соавт. показали, что в клетках светлоклеточного рака почки, в которых обнаружены мутантные формы VHL, определяется высокий уровень экспрессии CXCR4, коррелирующий с низкими показателями выживаемости больных. Можно предположить, что мутации гена VHL могут не только стимулировать неконтролируемое деление клеток (ранняя стадия развития опухоли), но и усиливать подвижность клеток, инвазию и «хоминг» в отдаленные органы.

Вместе с тем приведенные данные пока не дают ответа на вопрос, почему, например, специфическими местами метастазирования для меланомы являются легкие, колоректального рака — печень, рака предстательной железы — кости, рака грудной железы — лимфатические узлы, кости, печень, легкие, головной мозг, рака яичника — брюшная полость, рака шейки матки — лимфатические узлы. Можно предположить, что взаимосвязь опухоли с теми или иными органами с помощью кровеносных и лимфатических сосудов, предопределенная анатомическими характеристиками организма, а также еще не полностью известное сходство тех или иных факторов микроокружения первичной опухоли и отдаленных органов и тканей, могут быть причинами специфичности метастазирования.

Суммируя изложенное, можно отметить, что обнаруженные в опухоли геномные и фенотипические изменения, возникающие при гипоксии, способствуют селективному давлению гипоксии на опухоль и индуцируют формирование метастатического фенотипа клеток. Измененный профиль экспрессии генов и модифицированное микроокружение стимулируют клональную селекцию в популяции опухолевых клеток, предпочтительную для клеток с повышенной адаптацией к гипоксии, что приводит к развитию более злокачественного фенотипа с увеличенной резистентностью к противоопухолевым воздействиям.

- Читать далее "Гликолиз и опухолевая прогрессия. Гликолиз как причина метастазирования"