Синдром ломкой хромосомы X получил свое название благодаря цитогене-тическим исследованиям, проведенным у мальчиков с умственной отсталостью. В клетках некоторых пациентов, культивировавшихся на среде с недостатком фолатов, наблюдались разрывы или пробелы у конца длинного плеча хромосомы X. В настоящее время известно, что, во-первых, такой феномен — ломкость хромосомы X наблюдается далеко не всегда, когда есть мутации в соответствующих генах, а во-вторых, он выявляется при наличии мутаций в любом из трех рядом расположенных генов — FRAXA, FRAXE и FRAXF.

Мы хотим изложить сведения о синдроме ломкой хромосомы X в этой главе, поскольку его наследование отличается от менделевского. Кроме того, синдром представляет собой пример динамической мутации, последнего типа мутаций, о которых шла речь в главе 4.

Клинические проявления синдрома ломкой X хромосомы не очень специфичны. Основным симптомом является умственная отсталость, которая у некоторых больных бывает выражена весьма умеренно. Большинство больных страдают дефицитом внимания, у некоторых наблюдают проявления аутизма. У больных старшего возраста описывают удлиненное лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши и макроорхизм.

Изучение распространенности синдрома ломкой X хромосомы с прямым генетическим тестированием мутаций в гене FMR1, который и обусловливает синдром, дает оценку от 16:100 000 до 25:100 000 мужчин; распространенность у женщин примерно в 2 раза меньше. Необычайно высока распространенность женщин с премутацией в гене FMR1 — примерно 1:300.

До недавнего времени было крайне трудно объяснить характер наследования синдрома ломкой X хромосомы, который проявлялся как у мужчин, так и у женщин, хотя у женщин реже и клинические симптомы у них выражены слабее. Все трудности в объяснении особенностей наследования этого синдрома удалось разрешить после того, как ген заболевания FMR1 выделили и клонировали.

Сиквенс гена показал, что в его нетранслируемой 5'-области содержится повтор ЦГГ, который у нормальных индивидуумов представлен 6—50 копиями. У больных с синдромом ломкой хромосомы X число копий повтора составляет 230 и более. Такое число называют полной мутацией. Полная мутация возникает не сразу. Сначала появляется «премутация» с числом повторов 50—230. Эта премутация может стать полной мутацией только во время созревания женских половых клеток, но не мужских. Поэтому мужчины с премутацией могут только передать ее своим дочерям. Мужчины и женщины с премутацией клинически здоровы. У женщин, носительниц премутации, во время мейоза могут происходить неожиданное увеличение числа повторов и превращение премутации в полную мутацию.

Такое превращение тем более вероятно, чем больше повторов содержит премутация. Увеличение числа повторов в премутации также возникает во время созревания ооцитов у женщин-носительниц премутации с небольшим числом повторов. Полная мутация блокирует транскрипцию мРНК с гена FMR1, а повторы ЦГГ в гене оказываются метилированными. Все мужчины с полной мутацией обладают фенотипом, описанным несколькими строчками выше. У женщин с полной мутацией умственная отсталость наблюдается только в 50 % случаев, вероятно, в связи с эффектом лайонизации.

Описан мозаицизм по числу повторов у лиц с полной мутацией, но остается неясным, есть ли связь между мозаицизмом и степенью проявления синдрома. Кроме того, описаны мужчины с полной мутацией, но не метилированными повторами гена FMR1, у которых не было умственной отсталости. В качестве заключения к этому разделу приведем значения риска рождения детей с полной мутацией у матерей с премутацией (табл. 5.6).

- Читать далее "Наследование сцепленное с Y хромосомой. Y - сцепленные заболевания. Y-сцепленное наследование. Наследование сцепленное по половой хромосоме Y."