Медуллярный рак щитовидной железы при множественной эндокринной неоплазии

Эндокринология:

Медуллярный рак щитовидной железы при множественной эндокринной неоплазии

Медуллярный рак щитовидной железы происходит из парафолликулярных или С-клеток, получивших своё название вследствие образования в них кальцитонина (calcitonin). Опухоль имеет солидное строение с накоплением амилоида в строме и отличается высокой частотой метастазирования в лимфатические узлы, главным образом срединной области шеи. Процесс обычно носит двусторонний, многоочаговой характер, при этом очаги обнаруживают в боковых, верхних и средних отделах долей, и чаще всего он связан гиперплазией С-клеток. У молодых пациентов заболевание обычно протекает бессимптомно и устанавливается по результатам генетического анализа или определения концентрации кальцитонина. При наличии клинических проявлений, выявляемых, как правило, после 20 лет, опухоль уже представляет значительное объёмное образование изолированно или в сочетании с метастазами в шейные лимфоузлы.

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы при множественной эндокринной неоплазии

Выявление мутации гена RET может свидетельствовать как о риске развития опухоли, так и о наличии гиперплазии С-клеток или самого медуллярного рака щитовидной железы. При подозрении на опухолевый процесс и отрицательных результатах генетического анализа подтверждением диагноза служит повышение базальной или стимулированной концентрации кальцитонина.

Лечение медуллярного рака щитовидной железы при множественной эндокринной неоплазии

При обнаружении мутации множественной эндокринной неоплазии типа 2, гиперплазии С-клеток и медуллярного рака щитовидной железы показана тотальная резекция щитовидной железы с иссечением срединных и латеральных шейных лимфоузлов в как можно более молодом возрасте. Последние данные подтверждают необходимость обязательного иссечения лимфоузлов шеи; при избирательном удалении только пальпируемых образований метастазы опухоли упускались более чем в 50% случаев. По данным авторов, частота метастазирования при одно- или двустороннем раке составляет 78—88% для срединных лимфоузлов шеи, 81-71% для узлов на стороне поражения и 44—49% для узлов на противоположной стороне. Высокая квалификация и богатый опыт оперирующей бригады позволяют значительно снизить риск паралича голосовых складок, гипопаратиреоза и анестезиологических осложнений.

Рекомендуемый возраст для резекции щитовидной железы у лиц с мутацией гена RET определяют, исходя из недавно установленных связей генотипа и выраженности клинических проявлений, в частности степени злокачественности и вероятности озлокачествления опухоли при каждом варианте мутаций, данных о ремиссии, стадии опухолевого процесса и метастазах. Наиболее агрессивные формы медуллярного рака встречаются при мутациях в кодонах 833, 918 и 922. Уровень 10-летней выживаемости колеблется от 40 до 50%. Микроскопически обнаружить рак, так же как и метастазы, можно уже в течение первого года. Резекцию железы рекомендуют проводить в первые 6 мес после обнаружения мутации. По нашему мнению, для спорадического медуллярного рака щитовидной железы характерно менее злокачественное течение, и уровень 10-летней выживаемости достигает 55-69%, хотя некоторые исследователи могут не согласиться с этим утверждением. Менее агрессивно заболевание протекает при МЭН типа 2 с мутациями в кодонах 611, 618 и 634, при которых уровень 10-летней выживаемости составляет 90-95%.

Эти показатели не совсем корректны, так как многие больные подвергались операции на ранних стадиях, в то время как при более поздних сроках операции показатели рецидивов выше, а уровень ремиссии ниже. Уровень рецидивирования возрастает пропорционально увеличению возраста, в котором проводится операция. Отдельного внимания заслуживают два случая мутации в кодоне 638 из-за особой злокачественности процесса. У одного из больных рак развился уже к 2 годам, а у другого — к 5. Мы не согласны с существующими рекомендациями, основанными на данных о связи генотипических и фенотипических изменений, о целесообразности проведении операции после 5 лет. Мы считаем, что хирургическое вмешательство можно проводить уже после 2 лет. В любом случае операцию должны выполнять только опытные высококвалифицированные хирурги, специализирующиеся в детской эндокринологии. Самый низкий риск раннего развития рака при снижении общего уровня выживаемости наблюдается при мутациях в кодонах 609, 620, 768, 790, 791, 804 и 891. В этих случаях метастазирование в шейные лимфоузлы до 20 лет происходит крайне редко, поэтому можно согласиться с исследователями, предлагающими отложить операцию до этого возраста.

При ранней резекции щитовидной железы по поводу семейной формы медуллярного рака смертность составляет в среднем менее 5%. При операциях, проводимых на основании результатов измерения кальцитонина, этот показатель ещё ниже и равен 1,5% по сравнению с 24% — при наличии клинических проявлений. В течение первых десяти лет после операции ни у одного из прооперированных автором больных не развился рецидив рака. Позже эти наблюдения были расширены Скиннером с соавт., которые описали результаты лечения 50 больных с МЭН типа 2А, подвергшихся операции до 19 лет на основании положительных результатов генетического анализа. Средняя продолжительность наблюдения составила 7 лет, при этом эффективность лечения достигала 88%. Также уровень остаточных и рецидивирующих опухолей снижается при проведении операций у больных в возрасте до 8 лет.

Всем пациентам требуется заместительная терапия левотироксином. После операции при наличии стабильных и нормальных показателей уровня кальция для оценки результата лечения необходимо измерять концентрацию кальцитонина после стимуляции.

Основной проблемой остаётся лечение больных с высокими показателями кальцитонина после операции или метастазами. Автор предполагает, что при высокозлокачественных опухолях и, вероятно, RET мутациях, связанных с этими опухолями, а также при прогрессивно увеличивающейся концентрации кальцитонина следует прибегать к более агрессивному лечению. Более всего в подобном лечении будут нуждаться больные с быстрым двукратным увеличением концентрации кальцитонина. В 2005 г. Барбет (Barbet) с соавт. расширили и дополнили исследование Миуячи (Miyauchi) с соавт. от 1984 г.. Они показали, что при повторном определении у прооперированных больных двукратного увеличения уровня кальцитонина менее чем за 6 мес уровень 10-летней выживаемости составляет 8% по сравнению с 37% при двукратном увеличении за период от 6 до 24 мес и 100% при двукратном увеличении после 24 мес.

Таким больным, даже если нет данных, подтверждающих наличие отдалённых метастазов, или по результатам лучевой диагностики метастазы в печень отсутствуют (при традиционных рентгенологических исследованиях пропускают 93% метастазов), с лечебной целью показана расширенная микродиссекция шейных лимфоузлов. По данным Моули (Moley), отрицательные результаты пробы со стимуляторами секреции кальцитонина через 5 лет после повторной операции наблюдаются у 38% больных.

Лучевая терапия, к сожалению, не оправдала ожиданий. Применение радиоактивного йода не приводит к снижению частоты рецидивов медуллярного рака или увеличению выживаемости. Дистанционная лучевая терапия может лишь ненадолго продлевать выживаемость и вызывать некоторое уменьшение размеров опухоли. Стандартная химиотерапия, например доксорубицином и другими препаратами, не сопровождается полной ремиссией и связана с рядом серьёзных побочных эффектов. Однако последние исследования позволяют надеяться на появление в ближайшее время эффективных схем лечения. Клетки медуллярного рака накапливают мета-131I-бензилгуанидин в специальных пузырьках, содержащих катехоламины, а также экспрессируют значительное количество рецепторов к соматостатину.

Гао (Gao) указывает на эффективность применения мета-13|1-бензилгуанидина или аналога соматостатина в сочетании с [90Y]-DOTATOC — радиоактивным препаратом, испускающим b-лучи. Куккуру (Cuccuru) отмечает противоопухолевый эффект ингибитора протоонкоогена RET у мышей с привитым медуллярным раком щитовидной железы человека.

- Читать "Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии - диагностика"

Оглавление темы "Эндокринные опухоли":