Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО)

Фармакология:

Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО) - показания, побочные эффекты

В 1951 г. при клинических испытаниях противотуберкулезного действия ипрониазида (родственного изониазиду) было замечено, что он вызывает эйфорию. Результаты первых испытаний в психиатрии были разочаровывающими, но появившееся в 1958 г. сообщение об эффективности применения ипрониазида у хронически больных и лиц, страдающих абстиненцией, послужило толчком к проведению многочисленных терапевтических испытаний.

Ипрониазид ингибирует моноаминоксидазы, группу внутриклеточных ферментов мозга, локализованных в периферических адренергических и дофаминергических нервных окончаниях, в печени и стенке кишечника, разрушающих серотонин и кате-холамины (адреналин, норадреналин и дофамин). Позже было получено множество соединений, обладающих теми же свойствами, но менее токсичных. По структуре многие из негидразинов близки к амфетамину (фенамин).

Эта группа веществ включает:
- гидразины — фенелзин (Нардил); изокарбоксазид (Марплан);
- негидразины — транилципромин (Парнат); этот представитель класса с наибольшей вероятностью вызывает гипертензию; моклобемид (Манерикс); селегилин (Элдеприл) — при паркинсонизме.

Виды действия. Лекарственные средства этой группы оказывают следующие действия, выраженные в разной степени:
• ингибируют МАО и другие ферменты. В большинстве случаев ингибирование необратимо, т.е. необходим синтез нового фермента для восстановления ферментативной активности; таким образом, эффект ингибирования кумулируется после приема нескольких доз и продолжается намного дольше того момента, когда лекарственное средство непосредственно исчезает из тканей. Иногда такие препараты называют препаратами «молниеносного» действия или «суицидальными», что справедливо, лишь когда химическая модификация фермента требует также химической модификации лекарственного средства. Исключением является моклобемид;
• симпатомиметическое, вследствие ингибирования обратного захвата норадреналина (транилципромин) (но не все, см. ниже);
• блокируют симпатические нервные ганглии;
• проявляют селективность в отношении одного из двух основных ферментов (МАО-А, МАО-В). За исключением моклобемида (селективный ингибитор МАО-А), при депрессии применяют неселективные ингибиторы.

В случае неселективного ингибирования моноаминоксидазы в центральной нервной системе повышается уровень серотонина и катехоламинов (норадреналин, дофамин). У человека при этом наблюдаются выраженные психотропные эффекты - от улучшения самочувствия и повышения энергии и работоспособности до выраженных психотических реакций.

Повышение уровня депонированных катехоламинов в окончаниях адренергических и дофаминергических нейронов означает потенцирование симпа-томиметиков непрямого действия, высвобождающих норадреналин из депо, а также симпатомиметиков, принимаемых внутрь, которые служат субстратами для МАО (содержащихся в стенке кишечника и печени). Однако выраженного потенцирования эффектов адреналина, норадреналина и изопреналина, применяемых в качестве лекарственных средств, не происходит, так как эти вещества в основном разрушаются катехол-О-метилтрансферазой в крови и печени.

В эксперименте установлено и подтверждено клиническими наблюдениями, что симиатомиметики могут быть очень опасными для больных, принимающих ингибиторы МАО, так как при их сочетании бывают случаи со смертельным исходом. Выраженную гипертензию вызывает прием леводопы на фоне неселективного ингибирования МАО.

Некоторые ингибиторы МАО (транилципромин) также обладают симпатомиметической активностью, подобной таковой амфетамина, т.е. высвобождают депонированный норадреналин независимо от ингибирования фермента и обратного захвата норадреналина нервными окончаниями. Таким образом, при применении этих средств могут появляться гипер-тензивные состояния, напоминающие гипертензивные кризы при феохромоцитоме.

Ингибиторы МАО могут провоцировать гипотензивные состояния вследствие блокады симпатических нервных ганглиев. Даже на фоне гипотензивного состояния остается вероятность развития ги-пертензивных реакций при взаимодействиях, упомянутых выше. В связи с этим у больного, страдающего постуральной гипотензией, при употреблении в пищу сыра (см. ниже) может наступить смерть вследствие гипертонического криза.

Лечение при гипертоническом кризе. К симптомам гипертонического криза относятся сильная пульсирующая головная боль и усиленное сердцебиение на фоне редкого ритма. Если головная боль не сопровождается гипертензией, она может быть обусловлена высвобождением гистамина. Гипертензия обусловлена как сокращением сосудов вследствие активации а-адренорецепторов, так и увеличением сердечного выброса из-за активации сердечных b-адренорецепторов. Механизм подобен таковому при эпизодической гипертензии у больных с феохромоцитомой. Рационально и эффективно применение а-адреноблокатора (фентоламин, 5 мг внутривенно).

Если после приема фентоламина развивается чрезмерная тахикардия, можно добавить b-адреноблокатор (если его назначить вначале, это может привести к повышению давления вследствие блокады периферических сосудорасширяющих b-рецепторов). Положительный эффект может оказать также сосудорасширяющее средство, например нифедипин (некоторых сознательных больных можно проинструктировать, как поставить самому себе диагноз и применить данное средство, если это касается приступа стенокардии).

Фармакокинетика. Ингибиторы МАО назначают перорально. Они относятся к препаратам «молниеносного» действия в том смысле, что их эффекты значительно продолжительнее по сравнению с тем временем, в течение которого они определяются в организме, так как эти препараты необратимо ингибируют фермент. Окончание их действия зависит от времени, необходимого для синтеза нового фермента, для чего иногда требуется несколько недель. Таким образом, побочные взаимодействия могут происходить в течение 2 — 3 нед после отмены ингибитора МАО.

Группа гидразинов (см. выше) метаболизируется путем ацетилирования (подобно изониазиду). По фенотипу ацетилирования население делится на так называемых медленных и быстрых ацетиляторов.

Предостережение. Пациентов следует предостерегать от того, чтобы они не злоупотребляли самолечением разнообразными медикаментами, имеющимися в широкой продаже, например, от насморка, кашля и простуды, в состав которых входят симпатомиметики (эфедрин, фенилпропаноламин). К сожалению, некоторые пищевые продукты содержат значительное количество симпатомиметиков, в основном тирамина, действие которого заключается в высвобождении депонированного в тканях норадреналина. Такие вещества в норме инактивируются МАО в стенках кишечника и печени (пресистемный метаболизм), где содержатся большие количества фермента. Следовательно, больные, принимающие ингибиторы МАО, лишаются этой защиты. У них, помимо скопления значительных запасов симпатомиметиков в нервных окончаниях (из которых они могут высвобождаться), при приеме пищи абсорбируется большее количество симпатомиметиков.

Первое сообщение о взаимодействии пищевого продукта (сыра) и ингибитора МАО появилось в 1963 г. Казалось бы, опасность можно было предвидеть, так как о содержании тирамина в сыре было известно уже более 60 лет, однако связь головных болей и повышения артериального давления с употреблением сыра накануне вечером была установлена благодаря наблюдательности фармацевта, жена которого принимала ингибитор МАО.

Реакция может быть различной, но любой пищевой продукт в процессе обработки или хранения, подвергающийся аутолизу или микробиологическому воздействию, может содержать прессорные амины, образующиеся при декарбоксилировании аминокислот.

Селективное ингибирование МАО-А (моклобемидом) теоретически должно позволить избежать реакции на сыр, поскольку кишечная МАО, главным образом представленная МАО-В, не подавляется. Однако относительная безопасность новейших препаратов может быть также обусловлена тем, что они являются конкурентными обратимыми ингибиторами. Благодаря обратимости ингибирование МАО происходит не полностью, за исключением периодов максимальных концентраций в плазме. Обладая конкурентным свойством, тирамин может затем замещать ингибитор в активном центре фермента МАО. Однако имеются сообщения о гипертензивных реакциях.

Пищевые продукты, способные вызывать опасные гипертензивные реакции с ингибиторами МАО

Следующие продукты могут либо непосредственно вызывать, либо провоцировать опасные гипертензивные реакции:
• сыр, особенно вызревший (амины продуцируются из аминокислот казеина под влиянием бактерий, например тирамин из тирозина); концентрация их выше непосредственно под коркой и вокруг ферментативных полостей («сырная» реакция);
• некоторые сорта маринованной сельди;
• стручки фасоли (содержат ДОФА, предшественник адреналина);
• гидролизованный белок (Мармит, Боврил);
• вина (красное или белое) и пиво, включая безалкогольное или с низким содержанием спирта, содержат различные, но в основном низкие количества тирамина;
• перезрелые бананы, авокадо, инжир;
• ферментированные бобовые, включая соевый соус;
• ферментированные колбасы, например салями, паста из креветок;
• ароматизирующий растительный белок.

Этот перечень неполный, так как имеются сообщения о других пищевых продуктах, вызывающих реакции, обусловленные их взаимодействием с ингибиторами МАО. Любые частично переработанные пищевые продукты могут вызывать реакцию. Молоко и йогурт, по-видимому, безопасны. Очевидно, что больных необходимо подробно инструктировать по вопросам питания. Любой из вышеупомянутых продуктов следует сначала осторожно попробовать, чтобы проверить их переносимость в каждом конкретном случае.

*О сколько-нибудь серьезных реакциях на употребление сыра при применении моклобемида не сообщалось. Если у больного имеется гиперчувствителыгасть к тирамину, как это бывает при некоторых видах дегенеративных процессов, моклобсмид может вызывать сокращение сосудов в ответ на тирамин.

Взаимодействия ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами. Действие некоторых препаратов (перечислены далее), в метаболизме которых не участвует МАО, может усиливаться.

Антидепрессанты: при использовании с трициклическими и близкими им препаратами, особенно с теми, действие которых основано на ингибировании обратного захвата серотонина (кломипрамин, флувоксамин, флуоксетин), развивается возбуждение, а иногда и «серотониновый синдром» (гипертермия, тремор, судороги), представляющий угрозу для жизни.

Наркотические анальгетики: петидин у больных, принимающих ингибитор МАО, вызывает угнетение дыхания, беспокойство, иногда кому, а также гипо- или гипертензию. Возможно, это обусловлено ингибированием печеночных ферментов, деметилирующих петидин. Взаимодействие с другими опиоидами клинически протекает легче. Если необходим опиоидный анальгетик, его назначают в дозе, в 10 раз меньше обычной.

Средства, угнетающие функцию ЦНС: барбитураты, анксиолитические седативные, антигистаминные препараты, алкоголь (возможно), средства, применяемые при паркинсонизме (но не ингаляционные анальгетики), карбамазепин, буспирон. Поскольку во время хирургической операции (а также до и после нее) применяются многочисленные лекарственные средства, то предпочтительнее за 2 нед до операции отменить ингибиторы МАО.

Взаимодействия с гипотензивными средствами, действующими на симпатическую систему, относятся главным образом к более старым препаратам, действующим путем высвобождения норадреналина. Взаимодействия могут увеличивать или уменьшать гипотензивную реакцию в зависимости от того, затронуто ли высвобождение норадреналина более в ЦНС (где он оказывает гипотензивное действие) или на периферии (где он вызывает гипертензивную реакцию) . Гипертензия и возбуждение могут развиться при совместном приеме ингибиторов МАО с метил-допой (см. также выше леводопу).

Инсулин и пероральные гипогликемизирующие средства потенцируются. Пчелиный яд — взаимодействие возможно, что представляет опасность при определенных обстоятельствах.

Механизмы многих из этих взаимодействий неизвестны. Возможно, ингибиторы МАО могут ингибировать другие (кроме МАО) ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Клинически реакции могут протекать очень тяжело и даже иметь летальный исход.

Применение ингибиторов МАО. Больные, принимающие ингибиторы МАО, находятся в условиях повышенного риска и в отсутствие особых показаний для их применения, а также доказательств того, что они превосходят трициклические и близкие к ним по структуре антидепрессанты, их не следует считать препаратами первого выбора, хотя у некоторых больных они имеют преимущества. Ингибиторы МАО более эффективны при реактивных и атипичных депрессиях (но не эндогенных) и могут служить в качестве дополнительных средств при выраженных фобиях (клаустрофобия, агорафобия), резистентных к другим видам лечения, например психотерапии. Учитывая многие важные обстоятельства, соблюдение которых необходимо при лечении ингибиторами МАО, каждому больному следует вручить отпечатанную инструкцию.

Терапевтическое действие ингибиторов МАО развивается в течение от 1 —2 дней до 2 нед. После отмены ингибиторов их лечебное действие сохраняется 2 — 3 нед (так же, как и вероятность побочных реакций).

Чувство тревоги и возбуждение усугубляются, и у некоторых больных депрессия переходит в гипоманиакальное состояние. Тщательно подобранные небольшие дозы аминазина (хлорпромазин) уменьшают выраженность этих нарушений.

Побочные эффекты, помимо действия на сосуды, включают раздражительность, апатию, подавленность, бессонницу, утомление, атаксию, тремор, возбуждение, усиление аппетита, импотенцию, затрудненное мочеиспускание, потоотделение, гипертермию, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, лейкопению, отеки, сыпи, судороги, желтуху. Иногда поражается зрительный нерв.

Передозировка ингибитора МАО может вызывать гипоманиакальное состояние, кому, а также повышение или снижение артериального давления. Для коррекции нежелательных эффектов предпочтительнее использовать минимальное количество лекарственных средств: при беспокойстве и возбуждении — аминазин (хлорпромазин), при гипертензии — фентоламин, а при развитии гипотензии следует назначать не сосудосуживающие средства (из-за опасности развития гипертензии), а препараты, увеличивающие объем циркулирующей жидкости, при соблюдении больным необходимого при этом положения.

L-триптофан — незаменимая аминокислота, являющаяся предшественником серотонина; препарат оказывает некоторый эффект при депрессии; возможно, токсичен (синдром эозинофилии/миалгии), хотя эта токсичность может быть обусловлена содержащимися в нем примесями. Его место в терапии неопределенно.

- Рекомендуем вам также статью "Препараты лития - показания, побочные эффекты"

Оглавление темы "Препараты влияющие на нервную систему":