История изучения медленных вирусных инфекций

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

История изучения медленных вирусных инфекций - этапы

Формальное знакомство с медленными инфекциями уходит своими корнями в далекое прошлое, когда более 200 лет назад была описана, сначала в Англии (1732), а вскоре и в Германии (1750), одна из «классических» медленных инфекций — скрепи у овец. Другой исторический пример мы находим в трудах известного французского невропатолога Scharcot, описавшего 100 лет назад клиническую картину амиотрофического бокового склероза (Gibbs, Gajdusek, 1972). В прошлом веке, особенно ветеринарам, было известно, что некоторые инфекционные заболевания могут иметь более продолжительный период течения.

Эти заболевания включали и те, которые имели вирусную этиологию. Worz (1858) описал подострый энцефалит у лошадей, названный болезнью Борна. Более 50 лет назад было установлено, что лошади, заболевшие острой инфекционной анемией, могут сохранять инфекционность крови в течение 7 лет, не обнаруживая при этом никаких клинических признаков заболевания (Waterson, 1972). Однако истинная история изучения медленных инфекций как научной проблемы началсь лишь с середины XX века, уже после того, как были достигнуты крупные успехи в медицинской вирусологии, связанные с открытием и изучением многочисленных вирусных агентов — возбудителей острых лихорадочных заболеваний.

Указанная особенность развития науки о вирусах вполне понятна, ибо она диктовалась насущной необходимостью скорейшей разработки методов профилактики и борьбы с огромным числом болезней, которые по своим масштабам и тяжести несли прямую угрозу здоровью, а нередко и жизни человека. Достаточно вспомнить многочисленные пандемии оспы, гриппа, эпидемии полиомиелита, желтой лихорадки, энцефалитов, гепатита и др. Не удивительно поэтому, что вызванные вирусами длительное время скрыто протекающие, а в дальнейшем медленно развивающиеся процессы первоначально плохо воспринимались специалистами, потому что не укладывались в рамки существующих представлений о неизбежной острой конфликтной ситуации при встрече организма (клетки) с вирусными частицами.

Между тем постепенно накапливались факты, свидетельствующие о возможности формирования у людей, животных, растений и бактерий скрыто протекающей инфекции, долгое время не сопровояждающейся признаками заболевания (В. Д. Тимаков, В. А. Зуев, 1970).

Бурное развитие методов вирусологических исследований, включая разработку новой и усовершенствование старой техники ткапевых и клеточных культур, приемов электронно-оптического анализа, открытие и внедрение метода флюоресцирующих антител, метода фракционирования в градиенте плотности различных веществ и многие другие успехи в инструментальном исследовании вирусов способствовали тому, что с середины 50-х годов нашего столетия стали проводиться все более интенсивные исследования вирусной персистенции с использованием новейших методов изучения инфекционного процесса как в условях in vitro, так и в условиях in vivo.

В марте 1954 г. в Лондонском университете профессор Рейкьявикского института экспериментальной патологии (Исландия) Sigurdsson (1954) прочитал цикл из трех лекций с несколько необычным названием «Наблюдения за тремя медленными инфекциями овец». В них он изложил результаты своих многолетних исследований неизвестных ранее массовых заболеваний среди овец, импортированных в страну для развития каракулеводства.

Животные долгое время казались здоровыми, и первые признаки болезни у них появлялись через много месяцев, а иногда и лет после прибытия на остров. Исследуя таких животных, Sigurdsson выявил некоторые общие закономерности в течении заболеваний даже в тех случаях, когда эти заболевания достаточно четко различались между собой. Так, хотя одно из них — мэди — характеризовалось медленно прогрессирующей пневмонией (Sigurdsson, 1954), а другое — рида — поражением центральной нервной системы (Sigurdsson, 1954), признаки развития болезни были необычно сходны: они возникали после очень длительного инкубационного периода и развивались постепенно, без ремиссий, с медленным, но неуклонным нарастанием симптомов страдания, что принципиально отличало эти болезни от групп известных хронически протекающих заболеваний, отличающихся ремиссиями на протяжении своего развития.

Sigurdsson (1954), учитывая все эти особенности, предложил обозначать подобного рода заболевания как «медленные инфекции», основываясь на трех главных отличительных признаках:
1) очень продолжительном первоначальном периоде скрытого состояния, продолжающемся от нескольких месяцев до нескольких лет;
2) обычно затяжном течении после появления клинических признаков, заканчивающемся тяжелым расстройством или смертью;
3) ограничении инфекции одним хозяином и анатомических поражениях только одного органа или одной тканевой системы.

Правда, Sigurdsson (1954) сразу же сделал весьма существенную оговорку: он не исключал того, что по мере накопления знаний сформулированпые выше положения могут быть изменены.

Помимо двух названных выше медленных инфекций — мэди и рида, Sigurdsson (1954) включил в эту группу скрепи у овец, которая, как он полагал, может оказаться идентичной рида, а также аденокарциному молочной железы у мышей, вызываемую вирусом Биттнера («фактор молока»), экспериментальный лим-фоматоз птиц, лейкемию мышей, саркому Рауса, трансмиссивную венерическую опухоль собак, карциному почки леопардовой лягушки и папиллому Шопа кроликов. Таким образом, уже в период становления проблема медленных инфекций рассматривалась в тесной связи с проблемами онкологии, и следует отметить, что подобный взгляд в дальнейшем согласовывался с фактами, подтверждавшими вирусо-генетическую теорию Зильбера (1946) и позднее теорию протовируса Huebner и Todaro (1970) и теорию поливирогении Ирлина, Быковского и Жданова (1973).

Через 3 года после работ Sigurdsson, Gajdusek и Zigas (1957) впервые описали куру — новое неизвестное заболевапие среди людей на о. Новая Гвинея, характеризующееся мозжечковой атаксией и дрожанием. Болезнь сопровождалась дегенеративными изменениями в центральной нервной системе и через несколько месяцев после появления первых симптомов заканчивалась смертью.

Благодаря работам Hadlow (1959), доказавшим большое сходство между невропатологией, клинической симптоматикой и эпидемиологией куру у человека и скрепи у овец, Gajdusek и Gibbs (1968) пересмотрели подход к проблеме инфекционной этиологии куру в свете медленных инфекций.

Эти события в большой мере повлияли на изучение инфекционной природы куру у человека и на весь ход дальнейших исследований проблемы медлепных инфекций, чему в немалой степени способствовало открытие в исландском институте экспериментальной патологии (Sigurdsson, Thormar, Palsson, 1960) возбудителя вирусной природы висны, что само по себе примечательно историческим совпадением — автор учения о медленных инфекциях первым доказал их вирусную этиологию.

Таким образом, к началу 60-х годов стало очевидным, что вирусы являются не только возбудителями острых инфекционных заболеваний, не только способны поддерживать скрытую форму инфекции, но и могут выступать в качестве этиологических агентов новой формы патологического процесса в организме, вызывая медленную инфекцию. Все эти открытия породили представление о существовании особой группы «медленных вирусов», и этот термин долгое время применялся в специальной литературе и, к сожалению, кое-где используется до настоящего времени.

Понятие «медленные вирусы» подразумевает наличие особых свойств у возбудителей медленных инфекций, в результате которых все особенности этой группы заболеваний, а главное — их медленное развитие, целиком и полностью связываются со свойствами их возбудителей. Однако это представление вскоре было поколеблено открытием способности вируса висна вызывать быстро наступающий цитопатический эффект при заражении культуры клеток овец (Sigurdsson е. а.), т. е. способности, характерной для большинства вирусных агентов. Вместе с тем при изучении подострого склерозирующего панэнцефалита была доказана его коревая этиология (Payne е. а., Herta-Barbosa е. а.), на основании чего установлено, что этиологическим агентом типичной медленной инфекции является вирус, много лет хорошо известный как типичный возбудитель острого инфекционного заболевания.

Развитие патологического процесса при подостром склерозирующем панэнцефалите характеризовалось своеобразной иммунологической реакцией организма, а именно — накоплением в сыворотке крови (иногда в чрезвычайно высокой концентрации — до 1 : 16 000!) и в спинномозговой жидкости больных противокоревых антител. Сопоставляя эти данные и весьма своеобразные иммунологические находки, например, при некоторых формах лимфоцитарпого хориоменингита у мышей, с одной стороны, и результаты иммунологических исследований при скрепи, куру, амиотрофическом боковом склерозе, с другой стороны, когда ни в одпом из упомянутых случаев вообще не было обнаружено антител, приходится признать существование неодинаковых патогенетических механизмов при медленных инфекциях, развитие которых, по всей видимости, обусловлено различиями в свойствах инфекционных агентов и в характере их взаимоотношений с организмом.

Открытие коревой этиологии подострого склерозирующего панэнцефалита ознаменовало собой важную веху в истории изучения проблемы медленных инфекций, так как оно свидетельствовало о необходимости более внимательного и вместе с тем широкого подхода к проблеме в целом. Становилось очевидным, «что наши прежние представления о возбудителях заболеваний, формах их существования в природе и в организме хозяина, их этиологической, патогенетической и эпидемиологической роли были неполными, односторонними и не отражали всей сущности явлений, имеющих место в инфекциопном и эпидемическом процессах» .

Из приведенного следует, что проблема медленных инфекций не замыкается в узком кругу особой группы инфекционных агентов, а представляет собой одну из возможных форм взаимодействия вируса с организмом, развитие которой в первую очередь обусловливается персистенцией инфекционного агента.

Еще до того, как из мозговых клеток больных, страдавших подострым склерозирующим панэнцефалитом, был выделен инфекционный вирус кори, предположения о коревой природе этого заболевапия, опиравшиеся на результаты обнаружения в сыворотке и спинномозговой жидкости необычайно высоких титров противокоревых антител и специфического иротивокоревого антигена в пораженных клетках головного мозга, побудили исследователей предпринять вирусологические обследования широкого круга давно и хорошо описанных в невропатологии страданий неизвестной этиологии, которые характеризовались подострым и хроническим поражением центральной нервной системы. Интерес к медленным инфекциям подчеркнули в 1964 г. два крупных американских специалиста — Gajdusek и Gibbs на Международном симпозиуме в Мэдисоне, посвященном медленным и латентпым вирусным инфекциям: «...в нашу эру медицинской вирусологии мы были в какой-то мере очарованы успехами в выяснении патогенеза острых вирусных инфекций и в изготовлении вакцин для иммунизации против этих болезней.

Старая проблема беспокойно дремала в медицинской клинике до последнего десятилетия, хотя она не новая область исследований для вирусологов, занимающихся изучением опухолей» (Gajdusek, Gibbs).

Поиски этиологических агентов разнообразных заболеваний человека и животных, характеризующихся чертами медленных инфекций, вскоре дали свои плоды. С середины 60-х годов была установлена этиологическая роль вируса из группы папова при многоочаговой лейкоэнцефалопатии (Silverman, Rubinstein, 1965), выяснены основные свойства вирусов алеутской болезни порок (Burger е. а., 1965; Karstad, 1967) и болезни Крейтцфель-да — Якоба (Gibbs, Gajdusek, 1972 а), выделены вирусы прогрессирующей пневмонии овец в Монтане (Kennedy е. а., 1968) и вирусы, которые можно рассматривать в качестве кандидатов на роль возбудителя множественного склероза (Meulen е. а., 1972; Field е. а.).

Сотрудниками Института вирусологии имени Д. И. Ивановского РАМН и Института ревматизма РАМН, предпринявшими комплексное исследование системной красной волчанки у людей, была доказана ее коревая этиология (М. И. Парфанович и др., Alekberova е. а.).

История развития учения о медленных инфекциях, как и всякий новый раздел науки, не сопровождалась постоянными успехами: немало было неудач и разочарований, наступавших порой после нескольких лет, казалось бы, успешных поисков возбудителей. В настоящее время существует группа медленных инфекций с подробно описанной клиникой, возбудители которых, несмотря на проведение многолетних исследований, до сих пор остаются неизвестными. Наиболее ярким примером таких инфекций является скрепи у овец. Изучение скрепи началось более 40 лет назад, однако до сих пор его возбудитель еще не выделен и о его чрезвычайно своеобразных свойствах судят лишь на осповании косвенных данных, полученных в результате инфекционной активности суспензии органов зараженого животного.

На 3-м Международном конгрессе по вирусологии в Мадриде Gibbs и Gajdusek сообщили о распределении более половины инфекционной активности в зонах градиента сахарозы с плавучей плотностью 1,25—1,28 и 1,18—1,20 г/мл, однако авторам в электронном микроскопе удалось обнаружить лишь везикулярные мембраны с митохондриальиыми и рибосомальными обломками.

С 1955 г. в Институте эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи РАМН под руководством Л. А. Зильбера были начаты опыты по воспроизведению амиотрофического бокового склероза у животных. Многочисленные попытки передать это заболевание мелким лабораторным животным по дали положительных результатов. Позднее Л. А. Зильбер с соавт. (1962, 1963) воспроизвели заболевание на обезьянах и провели два последовательных пассажа, однако попытки следующей передачи заболевания оказались безрезультатными, и изучение тканей животных также не выявило в них признаков специфических изменений (Gibbs, Gajdusek).

Столь же большие трудности встретились на пути исследователей, изучавших вилюйский энцефаломиелит — тяжелое заболевание центральной нервной системы, встречающееся в основном среди коренных жителей Якутской АССР (Petrov, 1970, и др.). Е. С. Сарманова и Г. Г. Чумаченко (1960) сообщили о результатах своей многолетней работы по выделению вируса из крови, спинномозговой жидкости и фекалий от больных, а также из мозга лиц, погибших от вилюйского энцефаломиелита. Через 5 лет в Рокфеллеровском институте Casals (1965) провел серотипирование штаммов вируса и показал, что они серологически родственны группе вирусов менго и мышиного энцефало-миокардита. К сожалению, у авторов, выделивших вирусы от больных и лиц, погибших от вилюйского энцефаломиелита, наступило необоснованное разочарование, и в течение многих лет работы по изучению этиологии этого тяжелейшего заболевания практически не проводились.

И лишь в последние годы в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН вновь начали развертываться исследования этой важной проблемы.

Приведенный обзор напоминает о тех необычайных трудностях, которые иногда подстерегают исследователя на пути изучения этиологии и патогенеза медленных инфекций. В самом деле, ни с чем не сравнимая продолжительность инкубационного периода требует терпеливого многомесячного, а иногда и многолетнего ожидания результатов заражения подопытных животных (например, при куру, амиотрофическом боковом склерозе). Трудности выделения возбудителя, как при скрепи, свидетельствующие о непригодности обычных диагностических приемов, обосновывают необходимость разработки принципиально новых методических подходов и новой техники выделения вирусов (Zeman, 1973).

К этому следует добавить и реально существующую опасность контаминации (Rogers е. а., 1967; Gajdusek, Gibbs, 1968; Hookes е. а., 1970; Basnight е. а., 1971). Наконец, немалые трудности встречаются и при необходимости интерпретации фактов, свидетельствующих о возможной этиологической роли различных вирусов в возникновении одних и тех же медленных инфекций: например, роль в возникновепии подострого склерозирующего панэнцефалита вируса кори (В. И. Хозинский и др., 1972, 1974; Horta-Barbosa е. а., 1969; 1971; Payne е. а., 1969; Hamilton е. а., 1973), вируса из группы папова (Koprowski е. а., 1970), вируса чумы собак (Sato е. а., 1973) или роль в этиологии множественного склероза вирусов бешенства (М. С. Маргулис и др., 1946), герпеса (Н. В. Черниговская, 1970; Sabin, Messore, 1961), кори (В. И. Хозипский, И. А. Карасева, 1974), парагриппа (Field е. а., 1972, Meulen е. а., 1972).

Рассматривая проблему медленных инфекций в целом, следует подчеркнуть, что она становится узловой в современной вирусологии, так как тесно связывает между собой вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, иммунологии, иммунопатологии и эпидемиологии вирусных инфекций. Более того, благодаря исследованиям медленных инфекций удалось вскрыть ряд принципиально новых закономерностей в различных областях вирусологии и инфекционной патологии. Сюда относятся обнаружение генетических детерминантов, определяющих чувствительность к некоторым медленным инфекциям (например, к куру, амиотрофическому боковому склерозу, скрепи), выявление онкогенных потенций у вируса висна, по-видимому, свидетельствующее о промежуточном положении возбудителей медленных инфекций среди так называемых инфекционных и онкогенных вирусов. Следует напомнить и тот громадный вклад, который был внесен в развитие проблемы и особенно механизмов персистен-ции вирусов — возбудителей медленных инфекций (например, «болезни иммунных комплексов»). Наконец, недавно получены данные, обосновывающие новый, неожиданный аспект в изучении данной проблемы: обнаружена идентичность процессов, протекающих в клетках, зараженных возбудителями некоторых медленных инфекций, с процессами, протекающими в стареющих клетках (Stochdorph, 1974).

Учитывая достижения современной вирусологии, трудно поверить, что еще может быть открыто заболевание и, более того, эпидемическое заболевание, вызванное «новым» вирусом. Тем не менее за последние годы это случилось дважды. В 1967 г. в Марбурге и Франкфурте-на-Майне (ФРГ), а также в Белграде (СФРЮ) вспыхнуло вирусное заболевание среди 25 сотрудников научно-исследовательских институтов, занимавшихся вскрытием, изучением и трипсинизацией органов африканских зеленых мартышек; 7 человек погибли от этой болезни. Через 2 года в христианской миссии Ласса в Нигерии от неизвестного инфекционного заболевания умерла медицинская сестра. Ухаживавшие за ней две другие медицинские сестры заболели, и одна из них умерла. Погиб сотрудник, обрабатывавший в лаборатории патологоанатомические материалы. В 1970 г. во время вспышки этого же заболевания в Нигерии смертность достигала 52%. Позднее были описаны еще три вспышки этого заболевания. За это время заболели 20 медицинских работников, из них 9 погибли (Monath, 1974).

Первое заболевание было названо «вирусная болезнь Марбурга», второе — «лихорадка Ласса». Оба заболевания эндемичны для африканского континента. Одно из них — лихорадка Ласса — включено в состав медленпых вирусных инфекций (Casals, Buckley, 1974).

Заканчивая краткий обзор истории изучения медленных инфекций, мы видим, что, несмотря на свою «молодость», проблема эта все более четко выделяется в самостоятельный раздел инфекционной патологии, обогащающий своими знаниями теоретическую медицину и приближающий нас к решению ее практических задач в борьбе с инфекционными болезнями человека.

Вместе с тем изучение медленных инфекций является одной из важнейших проблем ветеринарии, которая помогает выявить эти инфекции у различных животных и определить их связь с медленными и другими инфекциями человека.

В конечном счете все эти сведения, несомненно, служат расширению наших представлений об экологии возбудителей, что является наиболее надежной основой для понимания эпидемиологических особенностей таких инфекций, а поэтому и для разработки эффективных мер борьбы с ними и их профилактики.

- Читать "Классификация форм взаимодействия вируса с организмом"

Оглавление темы "Медленные вирусные инфекции":