Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
Были проведены исследования воздействия других цитокинов на клетки организма-хозяина в культуре, результаты которых позволили выдвинуть предложение об их возможном использовании для лечения. При добавлении IL-12 к клеткам наблюдалось восстановление клеточноопосредованных иммунных реакций мононуклеарных клеток из периферической крови в культуре in vitro, которые оценивали по степени выраженности пролиферативного ответа на знакомые антигены (то есть вторичный иммунный ответ), аллогенные антигены и митогены. Известно, что этот цитокин, вырабатываемый макрофагами и дендритными клетками, вызывает дифференцировку Th0-клеток в Th1-клетки. Введение IL-12 может компенсировать подавление выработки IL-12 макрофагами под действием IL-10.
Также, с учетом влияния IL-12 на активность NK-клеток, рассматривается возможность использования этого цитокина для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Поскольку IL-10 уменьшает репликацию ВИЧ-1 in vitro, возможно, за счет его действия против TNF, также были проведены некоторые клинические испытания возможности его использования при ВИЧ-инфекции. Очевидно, однако, что при использовании таких медиаторов иммунного ответа необходимо рассматривать соотношение их положительных и отрицательных эффектов; так, например, IF-10 может угнетать реакции CD8+-клеток.
Сходное восстановление Т-клеточного ответа и ответа мононуклеарных клеток из периферической крови от ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось при использовании антител к IF-4 и IL-10. Предположительно IF-12 или антитела к цитокинам 2 типа активируют реакции 1 типа, которые увеличивают противовирусную активность CD8+-клеток. Антитела к цитокинам 2 типа могут усиливать выработку цитокинов типа.
В настоящее время большое внимание уделяется использованию IL-15, который усиливает реакции CD8+-клеток, не вызывая экспрессии ВИЧ. Подчеркивается потенциальное значение действия этого цитокина на увеличение количества CD8+-Т-клеток. Также IL-15 стимулирует нецитотоксический противовирусный ответ и дифференцировку NK-клеток. Кроме того, исследования показали, что слабая реакция на HAART у пациентов часто связана с низкой концентрацией IL-15, а не с устойчивостью вируса.
На основании этих наблюдений рассматривается возможность использования IL-15, вырабатываемого эпителиальными клетками и дендритными клетками, на активацию реакций врожденного и приобретенного иммунитета.
Применение гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) на фоне HAART может вызвать значительное увеличение количества CD4+-клеток и уменьшить проникновение вируса в клетки. Назначение препаратов GM-CSF может способствовать купированию нейтропении, а также усиливать клеточные иммунные реакции, направленные против ВИЧ и оппортунистических инфекций. Кроме того, в одном исследовании было показано уменьшение репликации ВИЧ при назначении GM-CSF после отмены HAART.
Другие иммунонаправленные подходы к лечению связаны с использованием IFN-a, который может действовать против ВИЧ, хотя при этом может развиваться устойчивость вируса к IFN-a Были проведены исследования действия пегилированного IFN-a, аналогичные проведенным при совместном инфицировании вирусом гепатита С, и в настоящее время они продолжаются. Токсические побочные эффекты, возникающие при использовании IFN-a, в частности нейтропения, анемия и непереносимость лекарственных препаратов, могут ограничивать эффективность его совместного применения с HAART.
Лечение IFN-b также может помочь в предотвращении ВИЧ-инфицирования, особенно вирусами биотипа R5, поскольку этот цитокин угнетает экспрессию CCR5. В связи с этим в настоящее время проводятся исследования с использованием синтетических олигодеоксинуклеотидов, содержащих иммуностимулирующие фрагменты CpG. При индукции выработки IFN-a наблюдалось улучшение иммунных функций у ВИЧ-инфицированных пациентов со сниженным иммунным ответом на вакцинацию HBV. IFN-y также может обладать некоторой противовирусной активностью, поскольку он уменьшает экспрессию поверхностного клеточного рецептора для ВИЧ-1, галактозилцерамида, на клетках кишечника и усиливает реакции клеточноопосредованного иммунитета. Однако к настоящему моменту клинические исследования действия этого цитокина не дали положительных результатов.
Использование таких иммуномодулирующих препаратов, как тимопентин, циклоспорин, гидроксимочевина и микофеноловая кислота, в сочетании с HAART может приводить к уменьшению активации Т-клеток. Микофеноловая кислота блокирует встраивание гуанидина, так же как и абакавир, поэтому рассматривается возможность совместного применения этих препаратов (Раздел II.D).
Было показано, что пентоксифиллин, талидомид и антитела к фактору некроза опухолей (анти-TNF) уменьшают репликацию ВИЧ и скорость прогрессирования заболевания. Эти препараты также могут ослабить симптомы, связанные с высокой концентрацией TNF, в частности развитие кахектического синдрома. Тем не менее парадоксальным образом успешное лечение язв ротовой полости талидомидом сопровождалось увеличением концентрацией TNF и ВИЧ-1. Кроме того, пентоксифиллин вызывал усиление репликации цитомегаловируса в организме ВИЧ-инфицированных пациентов. Этим методам лечения в последнее время не уделяется большого внимания.
Наконец, необходимо рассматривать возможность назначения противовирусных препаратов или введения в организм ВИЧ-специфических иммунных клеток наряду с лечением цитокинами (например, в настоящее время IL-2), как это делается при некоторых стратегиях лечения онкологических заболеваний. Для лечения ВИЧ-инфекции также могут быть использованы трансгенные по генам цитокинов CD8+-клетки. Подводя итог, можно сказать, что сочетание противовирусного лечения и иммунонаправленной терапии, по-видимому, является наиболее эффективным подходом для восстановления способности организма контролировать ВИЧ-инфекцию.
- Читать "Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ"
Оглавление темы "Лечение ВИЧ":- Лечение нарушений иммунитета при ВИЧ
- Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
- Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
- Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ
- Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ
- Методы пассивной иммунотерапии ВИЧ антителами
- Принципы регулярно-прерывистого HAART лечения ВИЧ
- Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы
- Резюме по лечению ВИЧ-инфекции
- Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы