Современное лечение миокардита
а) Поддерживающая терапия миокардита. Терапией первой линии для всех пациентов с миокардитом и СН является поддерживающее лечение. Небольшому количеству пациентов понадобится гемодинамическая поддержка, которая варьирует от назначения вазопрессоров до установки внутриаортального баллонного насоса и ЛЖУВК. Этим больным необходимо такое же лечение, как любому пациенту с клинически выраженной СН, включая первоначальное назначение диуретиков для устранения перегрузки объемом.
Может быть также полезно в/в введение таких сосудорасширяющих средств, как нитроглицерин или незиритид (в соответствующих дозах с соответствующим мониторированием) для улучшения СВ и снижения давления наполнения. Затем следует начать рекомендованную терапию по поводу СН, включающую ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также β-блокаторы, как только состояние пациента станет клинически стабильным и он сможет перенести прием данных препаратов. Ведение больного должно соответствовать текущим рекомендациям ACC/AHA/ESC/CCS по лечению СН.
При назначении неотложной терапии пациентам с миокарлитом обычно обсуждают, стоит ли им назначать иммуносупрессивную терапию, поскольку остается непризнанным факт, что традиционные методы лечения СН обладают достаточным противовоспалительным действием. И АПФ и [3-блокаторы — основа современного лечения СН. Ранее было отмечено, что ангиотензин является потенциальным провоспалительным и прооксидативным агентом. Было показано, что ИАПФ снижают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелия и обладают общими противовоспалительными свойствами благодаря снижению мобилизации воспалительных клеток и выброса цитокинов.
Эффекты ИАПФ, наблюдаемые в настоящее время при терапии СН и атеросклероза, согласуются с влиянием ИАПФ на воспаление. Хотя β-блокаторы традиционно ассоциировались в основном с блокадой адренергической системы, недавно было установлено, что они также могут повлиять на воспалительную сигнальную систему цитокинов. При моделировании СН на собаках использование β-блокаторов помогло значительно уменьшить экспрессию генов цитокинов в миокарде, что сопровождалось улучшением функции желудочков и обратным ремоделированием ЛЖ.
б) Иммуносупрессия при миокардите. Поскольку клетки воспалительного инфильтрата находили при биопсии миокарда или на аутопсии пациентов с миокардитом, считается, что иммуносупрессивная терапия при миокардите полезна. Однако это остается недоказанной гипотезой, т.к. в современном понимании воспалительного процесса предполагается, что иммунный ответ может оказывать как защитное, так и повреждающее действие, т.е. широкое применение иммуносупрессоров способно принести как вред, так и пользу. Сегодня известны результаты значительного количества небольших исследований, в которых оценивали режимы иммуносупрессивной терапии.
Однако все эти исследования имели ограничения:
(1) высокий уровень спонтанного улучшения состояния больного;
(2) малые размеры образца биопсии миокарда при наличии неоднородной группы включенных пациен тов;
(3) разнородную природу образцов биопсии миокарда при определении миокардита;
(4) недостаточную связь между патологическими изменениями и клиническим прогнозом.
Впервые системный подход в оценке иммуномодулирующей терапии при заболеваниях сердца был применен в Myocarditis Treatment Trial. В этом исследовании пациен тов, у которых миокардит был подтвержден результатами биопсии в соответствии с критериями Dallas, рандомизировали на традиционное лечение (ИАПФ и стандартный режим терапии СН) или с добавлением иммуносупрессивной терапии (стероиды, азатиоприн или циклоспорин).
Результаты показали, что в обеих группах произошло значительное улучшение ФВ, и в течение 4,3 года последующего наблюдения существенных отличий между двумя группами отмечено не было. Общий прогноз для пациентов с миокардитом и ДКМП остался плохим и в данном исследовании. Предикторы улучшения — высокая исходная ФВ ЛЖ, менее интенсивная традиционная терапия, а также малая длительность симптомов. При более детальном исследовании выживаемости отмечалась тенденция к ее улучшению во время активного приема иммуносупрессоров. Однако из-за того, что терапию ими проводили только в течение 6 мес и далее не продолжали, эффект лечения поддержать не удалось.
При ретроспективной оценке во время Myocarditis Treatment Trial клинический подход был сфокусирован на чрезмерно упрощенном представлении об иммунной активации при миокардите и СН. Режим терапии иммуносупрессорами, использованный в исследовании, был неспецифическим в отношении воздействия на врожденный или приобретенный иммунитет. Также не была определена вирусная этиология заболеваний. И наконец, пациенты, включенные в исследование, имели КМП на различных стадиях развития заболевания, а размер образца биопсии при ретроспективной оценке был недостаточным для выявления хотя и преходящей, но потенциально важной пользы краткосрочной терапии.
Недавно в Италии проводили исследование 112 пациентов с активным миокардитом, подтвержденным при биопсии и вызванным неэффективностью традиционного лечения, из которых 41 пациент получал терапию преднизоном и азатиоприном. Среди пациентов с ответом на терапию иммуносупрессорами в 90% случаев был выявлен положительный уровень кардиальных антител, но не было доказательств наличия персистирующего вирусного генома. Это позволило предположить, что существуют предикторы ответа на терапию иммуносупрессорами.
На основании результатов упомянутых исследований рассматривать терапию иммуносупрессорами в качестве рутинного метода лечения для пациентов с миокардитом не следует. Однако пробная терапия иммуносупрессорами может помочь стабилизировать гемодинамическое состояние пациентов с гигантоклеточным миокардитом, миокардитом, вызванным аутоиммунными реакциями и реакциями гиперчувствительности, а также у больных с тяжелыми гемодинамическими нарушениями и ухудшающимся состоянием. Лучший ответ на лечение может наблюдаться у пациентов с активной аутоиммунной реакцией при отсутствии персистирующего вирусного генома. В целом есть небольшая вероятность, что такое лечение повлияет на общий уровень смертности, но клиницисты должны помнить о лишь кратковременном улучшении клинического течения заболевания.
в) Интерферон при миокардите. IFN типа I (IFNα и IFNβ) приводят в действие антивирусную программу за счет своей способности фосфорилировать интерферон-стимулируемые гены в системе врожденного иммунитета организма-хозяина. Эти гены могут разрушить чужеродную вирусную РНК, а их компонент — маленькая гуанозинтрифосфатаза Мх — может препятствовать аккумуляции вирусной РНК и белка оболочки. Стало известно, что IFNβ наиболее эффективен в животных моделях вирусного миокардита, а недавно было показано, что нокаугные животные по IFNβ (IFNβ-/-) имеют более высокий вирусный титр, увеличенный воспалительный инфильтрат, повышенный уровень смертности, а также самые плохие показатели функции сердца.
Для определения, можно ли данную стратегию использовать у людей, Kuhl и соавт. оценили 22 пациента с ДКМП и персистенцией вируса, подтвержденной результатами биопсии. Этим пациентам было проведено лечение п/к введением IFNβ в течение 24 нед. Терапия интерфероном устранила вирусный геном у всех пациентов, а функция желудочков улучшилась у 15 из 22 пациентов. В среднем ФВ ЛЖ увеличилась с 44,6 до 53,1% (р < 0,001). В целом у пациентов наблюдалось улучшение клинического статуса. Эти воодушевляющие результаты исследования применения IFNβ у пациентов с ДКМП в фазе II позволили продолжить исследование в фазе III.
Предварительные данные исследования в фазе III свидетельствуют о значительных улучшениях как симптоматики, так и функции желудочков при сравнении со стандартной терапией СН.
Если эти результаты окажутся воспроизводимыми, то произойдет значительный сдвиг в лечении миокардита.
г) Иммуноглобулин при миокардите. Многие причины острого начала ДКМП, включая КМП, связанную с родами, вероятнее всего, обусловлены аутоиммунным воспалительным процессом в миокарде, который запускает преходящая вирусная инфекция. Вместо антицитокиновой терапии или активной терапии иммуносупрессорами возможной стратегией может стать пассивная иммунизация посредством инфузии иммуноглобулинов. В случае развития СН у детей, особенно при миокардите, неконтролируемые исследования свидетельствуют о потенциальных преимуществах в/в введения иммуноглобулинов.
Ретроспективный анализ показывает, что среди пациентов с КМП, связанной с родами (у многих из которых есть сопутствующий миокардит), лучшая функция желудочков во время последующего наблюдения была у тех, кто получал иммуноглобулин в/в. Для тщательной проверки данной гипотезы в отношении взрослых McNamara и Feldman провели рандомизированное двойное слепое исследование 62 пациентов с острой СН (IMAC II). Больные были рандомизированы на получение иммуноглобулина в/в в дозе 2 г/кг или плацебо. Исследователи наблюдали изменение у этих пациентов ФВ ЛЖ с исходного уровня в течение 6 мес и 12 мес. В целом ФВ ЛЖ значительно улучшилась через 6 мес (с 25 до 41%) и через 12 мес (до 42%); однако такое улучшение было как в группе, получавшей иммуноглобулин в/в, так и в группе плацебо.
Выживаемость без трансплантации в течение года составила 92%. В исследовании IMAC ФВ ЛЖ значительно улучшалась спонтанно как после лечения иммуноглобулином, так и без лечения. Быстрое улучшение ФВ ЛЖ исключало любую возможность показать эффективность лечения. При ретроспективной оценке использования данного препарата при ХСН у пациентов с выраженным воспалением в тканях сердца получен более определенный результат. Итак, на данный момент отсутствуют прямые показания к назначению иммуноглобулинов при миокардите, кроме, возможно, детей и больных, невосприимчивых к терапии иммуносупрессорами.
д) Иммуноадсорбция при миокардите. Для устранения воздействия факторов, снижающих функцию сердца, применяют иммуноадсорбирующую терапию посредством плазмафереза периферической крови. Предполагается, что помимо цитокинов на специфические компоненты миоцитов, находящихся в состоянии стресса, такие как β-адренергический рецептор, переносчик аденозинтрифосфата, и даже на молекулу миозина могут направлять свое действие циркулирующие антитела, что приводит в итоге к дисфункции клеток и их гибели. Было разработано множество стратегий для захвата факторов, снижающих деятельность сердца, или антител путем использования иммуноадсорбирующих колонок.
В исследовании с использованием иммуноадсорбирующей терапии 34 пациента были рандомизированы на получение стандартного лечения или плацебо либо иммуноадсорбирующую терапию, направленную на удаление антител к β-адренергическим рецепторам. После года лечения в группе, получавшей иммуноадсорбирующую терапию, было выявлено изменение ФВ ЛЖ в среднем с 22 до 38%, в то время как в группах, получавших стандартное лечение или плацебо, значительных улучшений отмечено не было. Также наблюдалось улучшение симптоматического статуса пациентов.
Недавно в других исследованиях была показана большая специфичность при определении антител IgG-З, которые были ответственны за снижение функции сердца. Пациенты, которым было проведено эффективное удаление антител IgG-З, оказались именно теми, у кого отмечалось улучшение ФВ.
Однако этот инновационный подход не был изучен в большом рандомизированном исследовании с такими конечными точками, как смерть или госпитализация, с использованием стандартизированных иммуноадсорбирующих колонок или лечебных протоколов. Также непонятен механизм данного лечения из-за недостатка подходящих животных моделей. В частности, остается неясным, почему уровень кардиальных аутоантител не возвращается к уровню до лечения в течение нескольких недель или месяцев. Тем не менее подход, направленный на удаление провоспалительных факторов при миокардите и СН, остается оригинальным, но его необходимо исследовать для выяснения механизма его действия и преимуществ.
д) Иммуномодуляция при миокардите. Поскольку прямая антицитокиновая терапия оказалась неэффективной, был проведен поиск альтернативных стратегий, направленных на ликвидацию эффектов цитокинов непрямым путем. Новый метод, заключающийся в ультрафиолетовом облучении цельной аутологичной крови и обратном ее введении больному путем в/м инъекции, показал снижение маркеров воспаления. Механизмы данного метода лечения остаются неясными, но предполагается, что облучение запускает апоптоз в лейкоцитах крови, что, в свою очередь, приводит к развитию толерантности или анергии в клонах активированных иммунных клеток организма-хозяина.
Было проведено предварительное исследование 75 пациентов с СН III и IV ФК NYHA, которые были рандомизированы на получение в течение 6 мес либо иммуномодулирующей терапии, либо плацебо помимо стандартной терапии. В конце периода наблюдения не было отличий в первичной конечной точке — тесте 6-минутной ходьбы, но, что удивительно, наблюдалось значительное снижение риска летального исхода (р = 0,022) и госпитализации (р = 0,008) в группе иммуномодулирующей терапии. Также было сделано предположение об улучшении КЖ пациентов, прошедших лечение. В результате было проведено большое исследование уровней смертности и заболеваемости в последующем периоде ACCLAIM, включившее более 2400 пациентов и завершившееся в 2006 г.
Предварительные данные указывали, что в целом не была достигнута первичная конечная точка снижения смертности и госпитализации. Однако оказалось, что наблюдается значительное снижение риска у пациентов с симптомами II класса, не достигшими тяжелой степени СН. Механизмы этого снижения еще предстоит объяснить, но сам факт становится дополнительным доказательством гипотезы, что модуляция иммунного ответа у некоторых пациентов с нарушением функции желудочков может значительно изменить исход заболевания.
е) Гемодинамическая поддержка при миокардите. Универсальной схемы лечения пациентов с миокардитом не существует, но общая поддерживающая терапия даже гемодинамически нестабильных пациентов была эффективна, поскольку многие больные выздоравливали спонтанно. Больным миокардитом с серьезными гемодинамическими нарушениями, вторичными по отношению к молниеносному миокардиту или кардиогенному шоку, может быть оказана эффективная поддержка такими устройствами, как внутриаортальный баллонный насос и ЛЖУВК. В самом деле, среди пациентов с первично диагностированным миокардитом спонтанное выздоровление во многих случаях следовало после поддержки с помощью ЛЖУВК без необходимости трансплантации сердца (так называемый «мост к восстановлению»).
Например, Simon и соавт. предоставили данные одноцентрового исследования 154 пациентов, получивших поддержку с помощью ЛЖУВК. В 10 наблюдениях выздоровление произошло без необходимости трансплантации. В большинстве случаев была неишемическая КМП, включая миокардит у трех пациентов и КМП, связанную с родами, у четырех.
ж) Вакцинация при миокардите. Поскольку вирусы остаются наиболее распространенной причиной развития миокардита и ДКМП, возможно, в будущем удастся проводить направленную вакцинацию. Пациентов, генетически восприимчивых к миокардиту, будут вакцинировать против наиболее типичных этиологических агентов, таким образом появится возможность избежать развития заболевания. Примером может служить исчезновение эндокардиального фиброэластоза, вызывающего ДКМП у детей, после внедрения программы вакцинации против эпидемического паротита. Если вакцина против миокардита окажется эффективной, это позволит вести эффективную профилактику развития миокардита и ДКМП, что снизит стоимость лечения и улучшит показатели заболеваемости и смертности.
з) Перспективы лечения миокардита. Миокардит — великолепная модель для изучения процессов повреждения и восстановления организма. Исход критическим образом зависит от вирулентности этиологического агента, способности иммунной системы организма-хозяина выработать соответствующий ответ и устранить повреждение максимально эффективно. В будущем, вероятно, определят генетические ФР, обусловливающие развитие фенотипа миокардита и его потенциальные взаимодействия с внешней средой, и появится возможность определить тех пациентов, кто победит заболевание, а также тех, кто находится в зоне особо высокого риска по развитию долгосрочных последствий.
Продолжается развитие новых диагностических технологий, которые позволяют определять новые биомаркеры в образцах крови, отражающие воспалительные процессы в сердце, посредством анализа микроматрицы и протеомики тканей лабораторных моделей, а также образцов, полученных от пациентов. Целью на ближайшее будущее является создание инструмента диагностики по образцам крови, обладающего достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы исключить необходимость биопсии миокарда. Сочетание методов определения биомаркеров в образцах крови с такими методами визуализации, как КМРТ, позволит правильно диагностировать и определять стадию заболевания и избежать проблем, связанных с недостаточным уровнем диагностики по данным биопсии из-за зависимости от критериев Dallas.
По мере понимания новых патофизиологических механизмов разрабатывают новые методы лечения и оценивают их в клинических исследованиях. Действующие стратегии по использованию IFN и иммуномодулирующей терапии могут быть усовершенствованы по мере того, как станут доступны данные, определяющие их эффективность в сравнении с традиционными методами. Это поможет в разработке доказательно обоснованных рекомендаций по лечению данной категории больных. Дальнейшее улучшение устройств вспомогательного кровообращения для поддержки функции ЛЖ у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями позволит избежать необходимости трансплантации и даст уникальную возможность улучшения исхода заболевания. Одна из долгосрочных целей — выявление лиц, подверженных риску развития миокардита, разработка и оценка экономической эффективности комбинированной вакцины для предотвращения развития у этих лиц заболевания.
Всем пациентам необходимы «агрессивное» поддерживающее лечение и соответствующее последующее наблюдение.
Иммунотерапию в настоящее время используют в основном с целью лечения тех, у кого спонтанное выздоровление не наблюдается.
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина: ВАБН — внутриаортальный баллонный насос;
ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
КМРТ — кардиальная магнитно-резонансная томография; ЛЖ — левый желудочек;
ЛЖУВК — левожелудочковое устройство вспомогательного кровообращения; ФВ — фракция выброса; ЭхоКГ — эхокардиография.
- Читать "Виды сердечно-сосудистых заболеваний от ВИЧ-инфекции"
Оглавление темы "Миокардит.":- Частота и распространенность миокардита
- Вирусы вызывающие миокардит у человека
- Бактерии вызывающие миокардит у человека
- Болезнь Chagas (трипаносомоз) как причина миокардита
- Эхинококк как причина миокардита
- Трихинеллез (Trichinella spiralis) как причина миокардита
- Вакцины и лекарства как причина миокардита
- Физические причины миокардита - радиация, тепловой удар, гипотермия
- Механизмы развития (патогенез) миокардита
- Симптомы и клиника миокардита
- Критерии и методы диагностики миокардита
- Течение и прогноз миокардита
- Современное лечение миокардита