Резюме по влиянию эндокринных заболеваний на почки
а) Сахарный диабет. ДН является ведущей причиной ТПН во всем мире. Она развивается у трети пациентов с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа. Более половины пациентов, находящихся на диализе, страдают сахарным диабетом 2-го типа, что связано с большей его распространенностью по сравнению с СД 1-го типа.
Патогенез включает вызванный гипергликемией окислительный стресс и повышение внутриклубочкового давления вследствие активации РААС, активацию полиола и протеинкиназы С, а также образование конечных продуктов гликирования. Ключевую роль в развитии ДН играют трансформирующий фактор роста β1 и оксид азота.
Клинически ДН характеризуется прогрессирующим снижением функции почек, гипертонией и повышением уровня альбумина в моче, называемым микро- и макроальбуминурией. Развитие ДН проходит 3 стадии: гиперфильтрация, начинающаяся и выраженная нефропатия.
Микроальбуминурия является самым ранним диагностическим маркером поражения почек, ассоциированным с СД 1-го и 2-го типа. Более того, также возможно нарушение функции почек при нормальном уровне альбумина в моче, что связано с преобладанием макрососудистого поражения.
Всем пациентам, страдающим СД, следует проводить скрининг, включающий измерение артериального давления, оценку микроальбуминурии, сывороточного креатинина и расчетной СКФ (первичная профилактика). Постоянный контроль артериального давления и гликемии необходим при начинающейся нефропатии (вторичная профилактика), а при нарушении функции почек требуется вмешательство для замедления прогрессирования до ТПН (третичная профилактика).
Специфические гистологические поражения почек, встречающиеся при ДН, включают утолщение базальной мембраны клубочков, потерю подоцитов, мезангиальную экспансию и нодулярное накопление внеклеточного матрикса (узелки Киммелстила—Уилсона).
Термин «ДН» следует использовать только для подтвержденного биопсией заболевания почек, вызванного диабетом, поскольку пациенты с диабетом могут иметь недиабетические заболевания почек или смешанные формы поражения почек. Согласно классификации Маццукко (Mazzucco) выделяют типичный диабетический гломерулосклероз (класс 1), сосудистые (артериоартериолосклеротические) и ишемические гломерулярные изменения (класс 2), другие гломерулонефриты, наложенные на диабетический гломерулосклероз (класс За), или изолированные гломерулонефриты (класс 3).
Имеет место также поражение сосудов (гиалиноз как выносящих, так и приносящих артериол) и тубулоинтерциальное поражение. Регуляция гликемии и контроль артериального давления являются основой терапии для таких пациентов.
Более низкая цель гликемического контроля имеет более высокий нефропротективный эффект; преимущества всегда следует сопоставлять с повышенным риском развития тяжелой гипогликемии и общей смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациентам с ХБП пероральные сахароснижающие препараты следует назначать с осторожностью.
Хлорпропамид и глибенкламид являются производными сульфонилмочевины длительного действия, которые могут вызывать затяжной эпизод гипогликемии. Метформин, бигуанид, может вызывать тяжелый лактоацидоз; он не должен использоваться у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и должен назначаться только при СКФ >45 мл/мин/1,73 м2. При наличии лихорадки или диареи настоятельно рекомендуется отмена терапии.
Инкретиномиметики (ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов ГПП-1) доказали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий, но некоторые из них требуют коррекции дозировки при ХБП.
иНГЛТ-2, действующие на проксимальные канальцы и вызывающие глюкозурию, обладают низким гипогликемическим потенциалом и положительно влияют на снижение веса. Их прием также ассоциирован со снижением веса и оказывается полезным при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда. Следовательно, прием иНГЛТ-2 предпочтительнее других методов лечения, учитывая лучшие результаты и благоприятный профиль безопасности.
Что касается контроля артериального давления, то ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы предпочтительнее других антигипертензивных средств. иАПФ и БРА замедляют прогрессирование ДН: их нефропротективные эффекты обусловлены снижением протеинурии, опосредованной более низким внутриклубочковым давлением. Нет убедительных доказательств, подтверждающих превосходство иАПФ над БРА или наоборот при ДН.
Комбинированная терапия и добавление прямого ингибитора ренина (алискирен) не рекомендуются в связи с возможностью развития побочных эффектов, таких как гиперкалиемия и гипотензия.
б) Ожирение. Более полумиллиарда взрослых людей во всем мире страдают ожирением; распространенность ожирения имеет тенденцию к увеличению, с ожидаемым ростом на 40% в следующем десятилетии.
Неблагоприятные метаболические эффекты на уровень артериального давления, холестерина, триглицеридов и инсулинорезистентность приводят к развитию ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и сахарного диабета 2-го типа без ущерба для почек.
В повреждении почек, безусловно, играют важную роль сердечно-сосудистые и метаболические осложнения, а также сама жировая ткань, что обусловлено ее эндокринной активностью. Выработка медиаторов тканями, таких как адипонектин, резистин и лептин, приводит к окислительному стрессу, воспалению, изменению метаболизма липидов, повышению уровня инсулина, инсулинорезистентности и активации системы РААС.
Эти механизмы сложны и полностью не описаны; на самом деле не у всех пациентов с ожирением развивается почечная недостаточность.
Была обнаружена связь между более высоким ИМТ и протеинурией у пациентов с нормальной или низкой СКФ, более высоким ИМТ и прогрессирующим снижением СКФ и развитием ТПН. Более того, ожирение ассоциировано с более быстрым прогрессированием ХБП. Абдоминальное ожирение приводит к появлению альбуминурии, при этом данный эффект не зависит от показателя ИМТ.
Фокальный сегментарный гломерулосклероз — типичная связанная с ожирением гломерулопатия. Он характеризуется меньшей частотой развития нефротического синдрома, меньшим количеством сегментарных склеротических поражений, значительной гломеруломегалией и менее выраженными признаками сглаживания ножек подоцитов. Фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с ожирением, также характеризуется более медленным прогрессированием по сравнению с идиопатической формой. Лучшими схемами лечения остаются снижение веса и подавление активности РААС, что способствует снижению уровня протеинурии.
Другие почечные осложнения включают нефролитиаз и рак, в частности, злокачественные новообразования почек. Почечнокаменная болезнь у пациентов с ожирением связана с низким уровнем pH мочи, а также изменением концентрации некоторых веществ в моче. Операции на желудке ведут к увеличению абсорбции энтерального оксалата и повышению риска образования почечных камней. В патогенезе поражения почек, вероятно, принимает участие жировая ткань, синтезирующая эндокринные вещества, взаимодействие иммунной системы и воспалительного ответа, инсулинорезистентность, а также уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста типа 1.
в) Паращитовидные железы. Вторичный гиперпаратиреоз — неизбежное и раннее последствие хронической почечной недостаточности.
Уровень ПТГ повышается при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, что приводит к повышению уровеня фосфора и снижению уровня кальция в сыворотке крови. Причиной гипокальциемии также служит низкий уровень кальцитриола, который препятствует всасыванию кальция из желудочно-кишечного тракта. Гипокальциемия и низкий уровень кальцитриола стимулируют паращитовидные железы, вызывая их диффузную поликлональную гиперплазию и усиление выработки ПТГ.
Гиперфосфатемия индуцирует секрецию ФРФ-23, который, действуя на рецепторный комплекс Клото ФРФР1, увеличивает фосфатурию, подавляет синтез кальцитриола в почках и снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию ПТГ. Вместе с тем паращитовидные железы становятся устойчивыми к действию ПТГ, ФРФ-23 и витамина D.
Клинический синдром, включающий минеральные, костные и сердечно-сосудистые нарушения в контексте ХБП, называется минеральными и костными нарушениями при ХБП. Основными клиническими последствиями являются почечная остеодистрофия (остеомаляция, адинамическая болезнь костей и кистозный остит) и сердечно-сосудистые заболевания.
Поэтапный терапевтический подход направлен на оптимизацию уровней фосфора и кальция в сыворотке крови с помощью диеты с низким содержанием фосфора, применения фосфатсвязывающих средств, аналогов витамина D и кальцимиметических препаратов. Паратиреоидэктомия показана только в случаях тяжелого гиперпаратиреоза, не поддающегося лечению.
г) Гормоны щитовидной железы. Воздействие гормонов щитовидной железы на почки обусловлено их действием на сердечно-сосудистую систему и непосредственно на структуру почек. Они изменяют клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию посредством воздействия на РААС, адренергической и дофаминергической активации. При гипертиреозе ускоряется прогрессирование ХБП, а при гипотиреозе наблюдаются противоположные эффекты.
Креатинин сыворотки крови снижается у пациентов с гипертиреозом из-за уменьшения мышечной массы и увеличения СКФ, а уровень сывороточного цистатина С повышается из-за ускорения клеточного метаболизма, в связи с чем эти показатели для оценки СКФ в условиях гипертиреоза не являются надежными. Протеинурия, увеличивающаяся при гипотиреозе, обычно разрешается при лечении основного заболевания.
Самым ранним лабораторным признаком у пациентов с ХБП является снижение уровня Т3. Синдром низкого Т3 возникает вследствие различных механизмов, включая метаболический ацидоз, метаболизм белков и процессы воспаления, что приводит к подавлению превращения Т4 в Т3. У пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, наблюдается небольшое повышение ТТГ при низких уровнях Т3 и Т4, при этом не всегда требуется назначение терапии.
Изменение уровня гормонов щитовидной железы также обнаруживается при нефротическом синдроме из-за потери гормон-связывающих белков с мочой.
Формирование иммунных комплексов в контексте аутоиммунного заболевания является связующим звеном между гломерулонефритом и заболеваниями щитовидной железы.
д) Надпочечники. Стероидные гормоны (минералокортикоиды, ГКС и половые гормоны) и катехоламины, секретируемые надпочечниками, оказывают значительное воздействие на почки.
Взаимодействие почек и минералокортикоидов основано на системе РААС: ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин 1; АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II, который затем индуцирует выработку альдостерона. АПФ обнаружен не только в легких, но и в щеточной кайме почечных канальцев; альдостерон обладает антинатрийуретическим и калийурическим действием, а также увеличивает выведение водорода.
При повышении уровня минералокортикоидов происходит увеличение объема внеклеточной жидкости, развиваются гипокалиемия и алкалоз. Напротив, гипокортицизм вызывает уменьшение внеклеточного объема жидкости с развитием гипонатриемии и гиперкалиемии.
ГКС, в отличие от минералокортикоидов, вызывают задержку натрия и повышают экскрецию калия, но не приводят к выведению водорода, также они увеличивают почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и диурез.
При первичной надпочечниковой недостаточности нарушается выработка как кортизола, так и альдостерона. При вторичных формах дефицит кортизола вызван снижением продукции адренокортикотропного гормона и не связан с изменениями в регуляции синтеза альдостерона.
Возможно также и изолированное нарушение синтеза альдостерона. Для постановки диагноза необходимо измерение активности ренина плазмы, уровня сывороточного альдостерона и калия.
Гипоальдостеронизм может быть как первичным (генетическая форма, аут-рец), так и вторичным (гипоренинемический гипоальдостеронизм при СД, интерстициальные заболевания почек и применение некоторых лекарственных препаратов). Гиперальдостеронизм также может быть первичным [синдром Конна (аденома надпочечника, гиперплазия, карцинома, эктопическая секреция); генетическая форма: глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм] и вторичным — вследствие измененной реабсорбции натрия при синдромах Барттера и Гительмана, повышенной активации РААС при злокачественной гипертензии, реноваскулярной гипертензии и ренин-секретирующих опухолях.
Устойчивость к минералокортикоидам приводит к псевдогипоальдостеронизму, тогда как гиперактивация чувствительного к амилориду натриевого канала главных клеток кортикального отдела собирательных трубочек приводит к развитию синдрома Лиддла, состоянию, характеризующемуся псевдогиперальдостеронизмом.
- Заболевания мозгового слоя надпочечников. Почки играют ключевую роль в регулировании артериального давления, а паренхиматозные и сосудистые заболевания почек приводят к развитию вторичной гипертензии. Мозговое вещество надпочечников секретирует катехоламины (адреналин и норадреналин), влияющие на артериальное давление и регуляцию кровотока. Опухоль надпочечников, феохромоцитома, является редкой причиной вторичной гипертензии и учитывается при дифференциальной диагностике.
е) Гипофиз. Взаимодействия почек и гипофиза основаны на эффектах вазопрессина (также называемый АДГ), участвующего в водном и осмотическом гомеостазе. Его рецептор (V2R) расположен в главных клетках, что делает собирательные трубочки проницаемыми для воды через водный канал аквапорин-2 и позволяет концентрировать мочу.
1. Несахарный диабет. НД связан с неадекватной секрецией АДГ (центральный НД) или почечным ответом на АДГ (нефрогенный НД), что приводит к гипотонической полиурии и полидипсии. Центральный НД является наиболее распространенной формой и лечится десмопрессином. При нефрогенном НД, вызванном мутациями в V2R (90%) или водном канале аквапорина 2 (10%) или приемом некоторых препаратов, можно использовать гидрохлоротиазид или нестероидные противовоспалительные препараты.
2. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. СНСАДГ возникает при невозможности подавления секреции АДГ. К неадекватному диурезу могут привести повышенная продукция гормона гипофизом или эктопическими участками, повышенная активность вазопрессина или мутация с приобретением функции в V2R. СНСАДГ может быть диагностирован при обнаружении снижения эффективной осмолярности сыворотки крови, если концентрация натрия в моче >40 мэкв/л при условии эуволемии с нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков.
Лечение зависит от тяжести симптомов гипонатриемии и основано на ограничении потребления жидкости, применении солевых растворов, в том числе гипертонического раствора натрия хлорида (3%), или таких препаратов, как Демеклоциклин (ингибитор АДГ) или толваптан (антагонист V2-рецепторов вазопрессина).
ж) Половые гормоны. Половые гормоны и почки связаны посредством системы гипоталамус-гипофиз-половые железы. Потеря циклического высвобождения ГнРГ гипоталамусом и потеря пульсовой секреции ЛГ и ФСГ гипофизом приводят к дисфункции яичников или яичек. Часто отмечается гиперпролактинемия.
Гипогонадизм — это состояние, которое встречается у пациентов на всех стадиях ХБП. Дефицит тестостерона ассоциирован с типичной сопутствующей патологией (ожирением, сахарным диабетом, депрессией и гипертонией) и зависит от приема некоторых лекарств (например, иАПФ, БРА и кортикостероидов). Клинически у пациентов наблюдаются эректильная дисфункция, снижение либидо, бесплодие, гинекомастия и снижение костной массы.
Принадлежность женскому полу, вероятно, имеет нефропротективный эффект, поскольку ХБП у женщин прогрессирует медленнее; по мере снижения функции почек нарушения менструального цикла и фертильности возникают чаще.
Эстрогены, участвующие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, благоприятно влияют на почечную остеодистрофию. Низкий уровень эстрогена у женщин с ХБП может привести к ранней менопаузе и повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований эндометрия.
Гормональные изменения приводят к сексуальной дисфункции и невозможности зачатия, что влияет на качество жизни этих пациентов.
- Читать "Влияние щитовидной железы на печень"
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2023