Химические вещества, разрушающие эндокринную систему (ХВРЭС)

Загрязнение окружающей среды способно повлиять на баланс некоторых эндокринных систем человека. Это происходит в результате воздействия искусственных химикатов. Химические вещества, разрушающие эндокринную систему (ХВРЭС), распространены повсеместно и способны имитировать или блокировать действие гормонов или изменять их синтез, метаболизм, транспорт и действие.

Таким образом химические вещества представляют угрозу не только для здоровья каждого человека, но и для здравоохранения на глобальном уровне. Воздействие ХВРЭС начинается в очень раннем возрасте (в утробе матери) и продолжается всю жизнь, они способны модулировать эпигенетические механизмы. Воздействие этих веществ, в комбинации с влияниями на здоровье других поллютантов, изменяет работу нескольких жизненно важных функций организма, включая его правильное развитие. Следовательно, механизмы повреждения могут варьироваться от внутриклеточных молекулярных изменений до нарушения полиорганного эндокринного гомеостаза.

Растет интерес к эндокринно-опосредованным последствиям воздействия химических веществ в окружающей среде на здоровье (в основном это инсулинорезистентность, ожирение, диабет 2-го и 1-го типа, заболевания шитовидной железы, репродуктивные нарушения, рак). Беспокойство вызвано большим и растущим содержанием таких соединений в окружающей среде (воздух, вода, почва), в пищевой цепи и в повседневных потребляемых товарах. Также следует учитывать научно доказанную связь ХВРЭС с рядом патологий, характеризующихся ростом заболеваемости, и высокие прямые и косвенные расходы на здравоохранение, вызванные воздействием ХВРЭС во всем мире.

Действие ХВРЭС может проявляться при очень низких дозах и в соответствии с немонотонными кривыми зависимости от дозы. Соответствующие аспекты также связаны с возможным влиянием на последующие поколения из-за воздействия на мать во время беременности и/или воздействия со стороны отца до зачатия, с возможным риском изменений в развитии и заболеваний, появляющихся в более позднем возрасте. Проведение дальнейших исследований крайне необходимо для более глубокого изучения комбинированных эффектов воздействия множества ХВРЭС, влияния на людей с различной восприимчивостью, эпигенетических механизмов и влияния на последующие поколения, включая риск развития злокачественных новообразований.

Вместе с тем имеется большое количество доступных данных, свидетельствующих в пользу проведения адекватной политики первичной профилактики. Внимание должно быть сосредоточено на значительном ограничении воздействия ХВРЭС на окружающую среду и снижении эпидемического роста неинфекционных заболеваний при одновременном сокращении соответствующих затрат на здоровье, вторичных по отношению к воздействию.

ХВРЭС представляют собой большой класс искусственных и повсеместно распространенных соединений. ХВРЭС способны имитировать эффект агонистов и антагонистов или модулировать, то есть уменьшать или увеличивать синтез, метаболизм и действие гормонов.

ХВРЭС, обладая разнообразными механизмами действия, представляют угрозу не только для здоровья каждого человека, но и для здравоохранения на глобальном уровне.

В документе под названием «Глобальная оценка научных познаний в области эндокринных дезинтеграторов» (2012 год) Всемирная организация здравоохранения — Международная программа химической безопасности, Программа Организации объединенных наций по окружающей среде и Международная организация труда определили ХВРЭС как «экзогенное вещество или смесь, которые изменяют работу эндокринной системы и, как следствие, вызывают неблагоприятные воздействие на здоровье интактного организма, его потомства или (под)популяций».

Окружающая среда (воздух, почва и вода), пища и большинство повседневно используемых продуктов содержат сотни химических веществ, включая случайные загрязнители, с хорошо известными или потенциальными (то есть еще не определенными) разрушающими эндокринную систему эффектами.

По данным Программы Организации объединенных наций по окружающей среде, доход мировой химической промышленности в 2017 г. превысил 5 трлн долларов США, а к 2030 г. он увеличится вдвое. Эта тревожная тенденция в основном зависит от стран с формирующейся рыночной экономикой, для которых характерен быстрый рост потребления и производства. Как следствие, опасные химические вещества и загрязнители выбрасываются в больших количествах в окружающую среду, повсеместно распространены среди людей и накапливаются в пищевой цепочке, в запасах материалов и продуктах.

Данные, собранные Европейским агентством по охране окружающей среды (2018), показывают, что примерно 62% от общего объема химикатов, потребленных в Европе в 2016 г., являлись опасными для здоровья, а в отчете Комиссии по загрязнению окружающей среды и здоровью в журнале Lancet за 2017 г. химическое загрязнение было названо серьезным и «почти наверняка недооцененным» звеном, оказывающим влияние на глобальное бремя болезней.

В частности, ХВРЭС относятся к большой группе химических веществ, которые в большинстве случаев имеют искусственное происхождение. Вещества присутствуют в ряде материалов повседневного использования, в продуктах питания и воде и широко распространены в окружающей среде в виде сельскохозяйственных продуктов, включая пестициды, гербициды, инсектициды, фитоэстрогены и фунгициды.

Вредные вещества также присутствуют в выбросах, образующихся в процессе горения в основном от транспортных средств и промышленного сжигания ископаемого топлива, отходов или биомассы (диоксины, полихлорированные дифенилы (ПХД), алкилфенолы, тяжелые металлы, твердые частицы, газообразные загрязнители), в потребительских товарах, таких как пластмасса, тара для переработки/хранения пищевых продуктов, товары для дома, строительные материалы и товары личной гигиены (фталаты, полибромированные дифенилы, бисфенол А), и в фармацевтических препаратах (например, парабены) (табл. 1).

Воздействие большинства ХВРЭС происходит повсеместно и у людей может становиться причиной развития множества патологических состояний, таких как метаболические нарушения, рак, репродуктивные расстройства, пороки развития, неврологические заболевания и нарушение развития.

Принимая во внимание доступные научные данные, полученные при исследованиях in vitro, на животных и людях, а также из эпидемиологического анализа, ХВРЭС вызывают растущую озабоченность из-за их связи с высокой и все еще растущей заболеваемостью некоторыми эндокринными патологиями у людей (табл. 2), а также из-за увеличения числа данных, свидетельствующих о наличии аномальных эндокринных эффектов для популяции диких животных.

Социально-экономические затраты на здоровье, связанные с химическими веществами, разрушающими гормоны, в Европе могут составлять примерно от 46 до 288 млрд евро в год (RiJk и соавт., 2016). Эксперты подсчитали, что затраты, связанные с ХВРЭС, в 2010 г. были намного выше в США (340 млрд долларов, что соответствует 2,33% валового внутреннего продукта), чем в Европе (217 млрд долларов, 1,28% ВВП, и эта тенденция была в основном обусловлена нейрокогнитивными эффектами, такими как потеря баллов 1Q и умственная отсталость (Attina и соавт., 2016).

ХВРЭС могут попадать в организм разными путями: посредством контакта с кожей, при проглатывании зараженной пищи и воды (например, компонентов пластмасс или потребительских товаров, химикатов промышленного и сельскохозяйственного происхождения), а также при вдыхании воздуха (в виде газообразных загрязнителей и твердых частиц).

Попав в организм, ХВРЭС способны напрямую или через свои метаболиты влиять на некоторые эндокринные пути. ХВРЭС могут также отрицательно влиять на жизненно важные функции, такие как клеточный цикл, размножение, развитие и рост, метаболизм, иммунитет и поведение.

ХВРЭС могут оказывать влияние на эндокринные органы и клетки, вызывая анатомические и/или функциональные изменения, ведущие к нарушению синтеза и секреции гормонов. Даже в низких дозах (от части на триллион до части на миллиард) они способны воздействовать на более чем одну систему/орган, в основном поражая ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, гипоталамус-гипофиз-половые железы и гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

ХВРЭС также могут оказывать негативное влияние на адипогенез, печень, поджелудочную и неврологическую функцию, а также на микробиоту кишечника.

ХВРЭС могут связывать ядерные рецепторы и вызывать изменение транспортировки гормонов (нарушение связывания с переносчиками). Более того, на уровне тканей-мишеней ХВРЭС могут проявлять гормоноподобные эффекты (агонисты рецепторов) или антагонистические эффекты путем изменения количества доступных рецепторов, вследствие чего они потенциально способны нарушать метаболизм гормонов и модулировать геномную экспрессию (рис. 1).

Рисунок 1. Основные механизмы действия химикатов, нарушающих работу эндокринной системы. Попав в организм человека в основном путем абсорбции через кожу, в процессе дыхания (загрязнение воздуха) и/или при проглатывании (загрязненная пища/вода), химические вещества, разрушающие эндокринную систему, могут действовать напрямую и/или через свои метаболиты на разных уровнях. (1) На уровне эндокринных желез/клеток химические вещества, разрушающие эндокринную систему, способны вызывать анатомические изменения (гипотрофию, гипертрофию, атрофию, нарушение гистологического строения). Это приводит к изменению клеточной работы, метаболизма и жизнеспособности (посредством связывания с ядерными рецепторами, окислительного стресса, индукции апоптоза клеток), возможному влиянию на физиологические механизмы, приводящие к синтезу и/или секреции гормонов, изменению экспрессии генов, в основном за счет эпигенетических механизмов (например, метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты, деацетилирование гистона, некодирующая микро рибонуклеиновая кислота). (2) Процесс транспортировки от места синтеза/секреции гормона к ткани-мишени может быть нарушен вследствие нарушения процессов конъюгации (сульфатирования и глюкуронизации) и/или изменения связывания гормонов с белками-носителями. (3) В тканях-мишенях химические вещества, разрушающие эндокринную систему, могут препятствовать физиологическому действию гормонов из-за гормонально-миметических эффектов (агонизм рецепторов) или антагонизма рецепторов, а также могут изменять концентрацию рецепторов гормонов (например, вторично по отношению к измененной экспрессии генов) и/или влиять на метаболизм или катаболизм гормонов. Наконец, химические вещества, разрушающие эндокринную систему, способны изменять экспрессию генома, в основном за счет эпигенетических механизмов. Благодаря этому последнему эффекту и способности преодолевать плацентарный барьер воздействие химических веществ, разрушающих эндокринную систему приводит к фетальному программированию с передачей риска потомству и возможным поздним началом заболевания

Благодаря своим особым химическим и физическим свойствам, некоторые ХВРЭС (стойкие органические загрязнители, СОЗ) обычно длительно сохраняются в окружающей среде и способны аккумулироваться и накапливаться в пище.

Люди находятся на вершине пищевой цепи, и поэтому у них обнаруживаются самые высокие концентрации ХВРЭС в тканях тела, крови и моче.

Биологические и клинические последствия воздействия ХВРЭС можно объяснить несколькими механизмами. Последствия могут быть опосредованы разными комбинациями химических веществ, производящих кумулятивный, аддитивный и синергетический эффекты.

Механизм действия некоторых веществ сходен, развивается при их хроническом воздействии малыми дозами и в соответствии с индивидуальной чувствительностью (например, профессиональные работники, перинатальный период/детство, полиморфизм генов).

К факторам, которые следует учитывать, также относятся время воздействия (наиболее опасные эффекты, как правило, наблюдаются после очень раннего начала воздействия на протяжении всей жизни) и возможность усиления эффектов, передаваемых из поколения в поколение.

Беременные женщины и дети весьма подвержены воздействию большинства ХВРЭС, которые передаются через плацентарный барьер и грудное молоко, что определяет значительное влияние в течение внутриутробного развития и в перинатальный период. Однако ряд эффектов может проявиться в более позднем возрасте в виде неинфекционных заболеваний.

Эмбрион, плод, новорожденные и дети особенно восприимчивы к ХВРЭС, потому что эти химические вещества обладают способностью влиять на эндокринный гомеостаз и правильное развитие. Кроме того, дети подвергаются большему воздействию ХВРЭС, чем взрослые, из-за того, что они активно принимают пищу из рук и имеют более высокий уровень метаболизма.

Важным аспектом, определяющим токсический потенциал ХВРЭС, является то, что опасность представляют даже очень низкие дозы этих химических веществ. Воздействие малых доз, в частности, определяется как любое биологическое изменение, происходящее в типичном диапазоне воздействия на человека, или биологические изменения, происходящие при дозах ниже тех, которые используются в традиционных токсикологических исследованиях.

Ряд данных указывает, что некоторые ХВРЭС проявляют эффект и в низких концентрациях. Более того, биохимические исследования, а также исследования на животных и людях показывают, что ХВРЭС часто имеют немонотонную кривую зависимости доза-эффект (рис. 2). Как следствие, низкие концентрации могут иметь более выраженный негативный эффект, чем высокие. Наличие немонотонной зависимости между дозой химического вещества и неблагоприятным исходом может оказывать значительное влияние на процесс выбора лечебной тактики. Фактически в этом случае не следует применять классическую токсикологическую экстраполяцию (т.е. основанную на линейных моделях) от высоких «токсичных» доз к более низким «безопасным» дозам.

Рисунок 2. Примеры однообразных или изменчивых реакций на переменные дозы токсичных химикатов. В случае монотонной реакции (левый график) действует токсикологический принцип «доза создает яд» (чем больше доза, тем сильнее эффект). Связь может быть линейной или нелинейной, но кривая отклика движется по восходящей диагонали слева направо (монотонный отклик). И наоборот, в случае немонотонного эффекта (правый график) наблюдается изменение знака (положительный/отрицательный) наклона зависимости доза-реакция в диапазоне испытанных доз. В этом примере немонотонного эффекта изображена U-образная кривая. В случае химических веществ, разрушающих эндокринную систему, в ряде исследований in vitro, на животных и людях были выявлены немонотонные эффекты зависимости от дозы после воздействия

Таким образом, клинические эффекты, вызванные ХВРЭС, могут возникать при воздействии ниже уровня предельно допустимой концентрации и, как правило, ниже референсной дозы, которая обычно считается «безопасной» при экстраполировании ее с помощью линейных моделей.

Растущий интерес также проистекает из способности ХВРЭС модулировать эпигенетические изменения (в основном модификации гистонов, метилирование ДНК, некодирующие микроРНК, структуру хроматина и метилирование РНК), изменяя экспрессию генома без изменения последовательности генов.

Эпигенетические изменения, затрагивающие зародышевую линию (сперма, яйцеклетка), могут передаваться из поколения в поколение, способствуя возникновению фенотипических вариаций или заболеваний без прямого воздействия.

Таким образом, в результате эпигенетической модуляции воздействие на мать во время беременности может приводить к трансгенерационным эффектам и фетальному программированию с передачей риска через последующие поколения также в отсутствие прямого воздействия на потомство. Эти процессы участвуют в перепрограммировании первичных половых клеток во время развития половых желез и в начале заболеваний в детстве, подростковом или взрослом возрасте, что подчеркивает важность факторов развития во влиянии на риск развития заболеваний в более позднем возрасте.

- Резюме и будущие тенденции. Выбросы большого количества опасных химических веществ в окружающую среду и общемировая тенденция к их увеличению привели к повсеместному воздействию ХВРЭС и соответствующим последствиям для здоровья как у взрослых, так и у детей, что подтверждено рядом экспериментальных исследований на животных и людях, а также эпидемиологическими исследованиями.

ХВРЭС оказывают комплексное влияние на множество областей, которое может затрагивать все жизненно важные функции организма (от клеточного цикла до сложных системных гомеостатических механизмов). Поражение может затрагивать процессы раннего развития и быть опосредовано нарушением нескольких эндокринных систем. Особые опасения возникают из-за возможного влияния на здоровье хронического воздействия низких доз ХВЭРС (и/или неодинаковой зависимости доза-ответ), из-за высокой уязвимости в период внутриутробного развития и в детском возрасте, из-за появления пороков развития множества органов, а также способности приводить к развитию заболеваний с поздним началом при раннем воздействии.

Роль ХВРЭС в развитии патологий с растущей заболеваемостью (ожирение, диабет 2-го и 1-го типа, заболевания щитовидной железы, репродуктивные аномалии, рак), хотя и очевидна, однако требует дальнейшего изучения, главным образом, с точки зрения эффектов комбинированного воздействия нескольких ХВРЭС, зависящих от индивидуальной восприимчивости, эпигенетической модуляции экспрессии генов и трансгенерационных эффектов, включая риск развития злокачественных новообразований.

Результаты надлежащего биомониторинга и будущих экспериментальных и эпидемиологических исследований помогут лучше понять сложные механизмы действия ХВРЭС и, в то же время, должны будут поспособствовать улучшению текущих нормативных ограничений, предоставить адекватные инструменты для обеспечения первичной профилактики и, безусловно, способствовать остановке и/или обращению вспять эпидемического роста неинфекционных заболеваний и рака, а также снижению высоких затрат на здравоохранение, связанных с воздействием ХВРЭС, во всем мире.

- Читать "Экология как причина инсулинорезистентности, ожирения, сахарного диабета 2-го типа"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.3.2023