Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

АТРА (син.: ATRA, полностью трансретиноевая кислота, all-trans-Retinoic acid) - механизм действия

АТРА (син.: ATRA, полностью трансретиноевая кислота, all-trans-Retinoic acid, b-Retinoic acid, Abere, Airol, Aknefug, Aknoten, Dermairol, Eudyna, Retin-A, Tretinoin all-trans, Vitamin A acid, all-trans). Опухолевые клетки при ряде гемобластозов отличаются от нормальных нарушением сопряжения между процессами деления клеток и их дифференцировкой. До недавнего времени необратимость злокачественной трансформации клеток считалась очевидной.

Однако открытие возможности фенотипической дифференцировки опухолевых клеток in vitro под действием различных низкомолекулярных соединений, получивших название индукторов дифференцировки, изменило эти представления.
Исследования в этом направлении привели к созданию препарата АТРА, индуктора дифференцировки промиелоцитов до нормального нейтрофильного фенотипа.

АТРА — полностью транс-ретиноевая кислота — представляет собой транс-изомер ретиноевой кислоты, состоящий из триметилциклогексанового кольца с боковой полиенной цепью.

Природные ретиноиды играют большую роль в процессах нормальной дифференцировки многих тканей, в том числе клеток миелоидного ряда. Основным источником ретиноидов в организме является ретинол (витамин А). В печени из него образуется ряд других ретиноидов, среди котрорых транс-ретиноевая кислота (tRA — trans retinoic acid) и ее цис-стереоизомеры (cRA, 9-cRA — 9-cis retinoic acid).

Ретиноиды обладают антипролиферативным действием, которое реализуется через связывание с их ядерными рецепторами — факторами транскрипции и регуляторами экспрессии генов-мишеней. Ядерные рецепторы ретиноидов принадлежат к суперсемейству стероидтиреоидных ядерных рецепторов, что указывает на связь между сигнальными путями, контролируемыми этими гормонами и ретиноидами. Идентифицировано два типа рецепторов ретиноидов: RARs (retinoic acid receptors) и RXRs (retinoic X receptors). RARs активируются как tRA, так и 9-cRA, a RXRs активируются только 9-cRA.

atra

Рецепторы RARs кодируются тремя различными генами (RARa, RARb и RARy), каждый из которых обладает отдельной функцией. Рецептор RARa является медиатором антипролиферативного эффекта ретиноидов и регулирует нормальную дифференцировку клеток. Рецепторы RXRs могут модулировать экспрессию других генов благодаря их способности образовывать гетеродимеры с рецепторами тиреоидных гормонов, витамина D3 и других соединений. RARs и RXRs могут оказывать также отрицательное влияние на экспрессию некоторых генов, например гена коллагеназы и некоторых других, имеющих отношение к инвазии опухолевых клеток.

В миелобластах большинства больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) выявлена транслокация генетического материала между хромосомами 15 и 17, в результате чего происходит слияние двух генов, кодирующих ядерный транскрипционный фактор PML и белок RARa. Этот дефектный ген PML-RARa транскрипционно активен, и его продукт — химерный белок PML-RARa блокирует функцию RARa. Следствием этого является угнетение механизма апоптоза в миелоидных клетках-предшественниках при физиологической концентрации tRA (1нмоль/л), нарушение процесса их нормальной дифференцировки.

Повышение концентрации tRA в 1000 раз (1мкмоль/л) приводит к деградации дефектного рецептора PML-RARa, восстановлению транскрипции гена RARa, нормального пути прохождения сигнала ретиноидов и в результате к восстановлению нормальной дифференцировки промиелоцитов. Клинические испытания подтвердили возможность дифференцировки миелобластов у больных под влиянием препарата АТРА, что выразилось в достижении стойких ремиссий у 55—85 % больных с ОПЛ.

Рецидив заболевания после лечения АТРА связан с развитием устойчивости миелобластов к дифференцирующему действию АТРА. Причинами устойчивости клеток могут быть несколько факторов. Возможно снижение концентрации препарата в крови вследствие усиления окисления tRA цитохромом Р450 и липооксигеназами. Мутации в области RARa химерного гена PML-RARa приводят к неспособности tRA взаимодействовать с белком PML-RARa и предотвращать его ингибирующее действие на миелоидную дифференцировку.

Возможно также снижение доставки tRA к ядерному рецептору PML-RARa в результате увеличения уровня клеточного белка (CRAB II), связывающего tRA и выводящего ее из ядра в цитоплазму, где она подвергается метаболической деградации.

К настоящему времени разработаны и проходят клинические испытания препараты 2-го и 3-го поколений, обладающие большей, чем у АТРА, генрегулирующей и дифференцирующей активностью.

- Читать "Гливек (син.: Gleevek, Glivec, STI 571, Imatinib) - механизм действия"

Оглавление темы "Онкогематология":
  1. Мабтера (син. ритуксимаб) - механизм действия
  2. АТРА (син.: ATRA, полностью трансретиноевая кислота, all-trans-Retinoic acid) - механизм действия
  3. Гливек (син.: Gleevek, Glivec, STI 571, Imatinib) - механизм действия
  4. Талидомид - механизм действия
  5. Бисфосфонаты (аредиа, бонефос, бондронат, зомета) - механизм действия