Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Обмен и контроль уровня глюкозы в крови

В норме гомеостаз глюкозы регулируют три взаимосвязанных процесса:
(1) образование глюкозы в печени;
(2) поглощение и утилизация глюкозы периферическими тканями, главным образом скелетными мышцами;
(3) влияние инсулина и антиинсулиновых гормонов, включая глюкагон, на поглощение и метаболизм глюкозы.

Инсулин и глюкагон оказывают на гомеостаз глюкозы разнонаправленные регулирующие эффекты. При голодании низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз (распад гликогена) в печени, а также снижают синтез гликогена, таким образом предотвращая развитие гипогликемии (уровень глюкозы в крови натощак отражает преимущественно продукцию глюкозы печенью).

После приема пищи уровень инсулина возрастает в ответ на поступление большого количества глюкозы, а уровень глюкагона падает. Инсулин способствует поглощению и утилизации глюкозы тканями. Мышечная ткань является основным местом поглощения и утилизации глюкозы, поступающей с пищей, что имеет значение для предотвращения развития гипергликемии и поддержания гомеостаза глюкозы.

а) Регуляция секреции инсулина. Ген инсулина экспрессируется в b-клетках островков Лангерганса. Препроинсулин синтезируется из инсулиновой мРНК в гранулярной эндоплазматической сети и доставляется в аппарат Гольджи. В нем в результате серии протеолитических реакций образуются зрелый инсулин и С-пептид (концевой пептид).

Зрелый инсулин и С-пептид накапливаются в секреторных гранулах и секретируются в эквимолярных количествах после физиологической стимуляции. Таким образом, уровень С-пептида служит отражением функции b-клеток: снижается в результате уменьшения их количества при СД типа I или увеличивается при инсулинорезистентной гиперинсулинемии.

Основным стимулирующим фактором синтеза и секреции инсулина является глюкоза. При увеличении уровня глюкозы в крови она поступает в b-клетки поджелудочной железы с помощью инсулиннезависимого транспортера GLUT-2. На мембране b-клеток экспрессируется АТФ-чувствительный калиевый канал, который состоит из двух субъединиц: внутреннего выпрямляющего калиевого канала (Kir6.2) и рецептора сульфонилмочевины (SUR1).

Синтез и секрекция инсулина
Синтез и секреция инсулина.
Транспорт глюкозы внутрь b-клеток опосредован GLUT-2 — инсулиннезависимым транспортером глюкозы.
В b-клетке глюкоза подвергается окислению с образованием аденозинтрифосфата (АТФ).
АТФ блокирует рецептор внутреннего выпрямляющего калиевого канала на поверхности b-клетки.
Сам рецептор является димерным комплексом, состоящим из рецептора сульфонилмочевины (SUR1) и белка калиевого канала (Kir6.2).
Блокирование рецептора внутреннего выпрямляющего калиевого канала приводит к деполяризации мембраны, поступлению Са2+ внутрь клетки через кальциевый канал и выделению накопленного инсулина из b-клеток.
Сахароснижающие препараты сульфонилмочевины связываются с SUR1.

SUR1 является местом связывания с пероральными сахароснижающими препаратами сульфонилмочевины, используемыми для лечения СД {см. далее). Метаболизм глюкозы путем гликолиза сопровождается образованием АТФ, что приводит к увеличению цитоплазматического отношения АТФ/АДФ в b-клетках.

Это подавляет активность АТФ-чувствительного калиевого канала, приводя к деполяризации мембраны и поступлению в клетку Са2+ из внеклеточного пространства через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Повышение в результате этого уровня Са2' внутри клеток стимулирует секрецию инсулина, преимущественно за счет инсулина, накопленного в гранулах (3-клеток. Это фаза немедленного высвобождения инсулина. Если секреторный стимул продолжает действовать, запускается фаза отсроченного и продолжительного ответа, т.е. фаза активного синтеза инсулина.

Секрецию инсулина (но не его синтез) также стимулируют другие факторы, включая кишечные гормоны и некоторые аминокислоты (лейцин и аргинин).

Эффекты инсулина
Метаболические эффекты инсулина в поперечнополосатой мышце,
жировой ткани и печени.

б) Действие инсулина и его сигнальные пути. Инсулин является самым активным гормоном среди известных гормонов с анаболическим эффектом, которые влияют на синтез веществ и стимулируют рост клеток. Основной метаболической функцией инсулина является транспорт глюкозы в клетки организма, что повышает их энергообеспечение.

В частности, это поперечнополосатые мышечные клетки (включая кардиомиоциты) и адипоциты (в меньшей степени). Все эти клетки вместе составляют 65% массы тела. Поглощение глюкозы в других периферических тканях, особенно в головном мозге, является инсулиннезависимым процессом. В мышечных клетках глюкоза накапливается в виде гликогена или окисляется с образованием АТФ. В жировой ткани глюкоза преимущественно накапливается в виде липидов. Кроме стимуляции синтеза липидов инсулин подавляет их расщепление в адипоцитах.

Инсулин стимулирует поглощение аминокислот и синтез белков и ингибирует распад белков. Таким образом, анаболические эффекты инсулина обусловлены увеличением синтеза и снижением распада гликогена, жиров и белков. Кроме того, инсулин оказывает некоторые митогенные эффекты, включая инициацию синтеза ДНК в некоторых клетках и стимуляцию их роста и дифференцировки.

Понимание действия сигнального пути инсулина занимает центральное место в понимании патогенеза СД. Полное описание этой сложной схемы выходит за рамки данной книги, поэтому опишем только некоторые важные компоненты этого пути.

Рецептор инсулина является тетрамерным белком, состоящим из двух а-субъединиц (внеклеточный домен) и двух b-субъединиц (внутриклеточный домен). b-Субъединицы цитоплазматического домена обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин, связываясь с а-субъединицами, активирует тирозинкиназу b-субъединиц, что приводит к аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию (активации) некоторых внутриклеточных белковых субстратов, в частности семейства инсулинового рецептора (IRS), в которое входят IRS1-IRS4, и GAB1.

Белковые субстраты активируют многоступенчатый сигнальный каскад, включающий сигнальные пути МАР-киназы и PI3K, которые опосредуют метаболическую и митогенную активность инсулина в клетке. Активация сигнального пути инсулина способствует перемещению и слиянию везикул, содержащих транспортер глюкозы GLUT-4, с плазматической мембраной, что стимулирует поглощение глюкозы. Данный процесс опосредован АКТ, главным эффектором сигнального пути PI3K, и происходит через цитоплазматический белок CBL, который непосредственно фосфорилирует рецептор инсулина. Действие сигнального пути инсулина in vivo ослабляют некоторые эндогенные ингибиторы, которые влияют на его компоненты.

Например, белок тирозинфосфатаза 1B (PTPN1B) дефосфорилирует рецептор инсулина и подавляет передачу его сигнала. Фосфатаза PTEN также может подавлять сигнал рецепторов инсулина, блокируя активацию АКТ с помощью пути PI3K.

Действие инсулина на клетки мишени
Действие инсулина на клетки-мишени. Метаболические эффекты инсулина: стимуляция синтеза гликогена путем активации гликогенсинтазы,
усиление синтеза белков и липогенеза, подавление липолиза.
Пунктирными стрелками обозначены белки-посредники и связи, не показанные на этой схеме.
Биохимический анализ крови в норме

Видео урок расшифровка биохимического анализа крови в норме и при патологии на видео

- Читать "Причины и механизмы развития сахарного диабета 1 типа"

Оглавление темы "Патогенез эндокринных болезней":
  1. Причины и механизмы развития вторичного гиперпаратиреоза
  2. Причины и механизмы развития гипопаратиреоза
  3. Причины и механизмы развития псевдогипопаратиреоза
  4. Строение и функции островков Лангерганса поджелудочной железы
  5. Признаки сахарного диабета
  6. Классификация сахарного диабета
  7. Обмен и контроль уровня глюкозы в крови
  8. Причины и механизмы развития сахарного диабета 1 типа
  9. Причины и механизмы развития сахарного диабета 2 типа
  10. Причины и механизмы развития моногенных форм сахарного диабета

Популярное среди пользователей: