Большинство, если не все солидные опухоли, начинаются в виде аваскулярного агрегата злокачественных клеток. «Микроскопические опухоли» обмениваются с окружающими тканями питательными веществами и продуктами метаболизма по механизму простой диффузии. Поэтому рост аваскулярного трехмерного агрегата опухолевых клеток является самоограничивающимся вплоть до достижения им 1—2 мм в диаметре. Быстрый рост опухоли, инвазия, местное распространение и отдаленное метастазирование в другие органы или ткани, сопровождающие аваскулярный период роста, возможны только при условии, что конвекционный транспорт (снабжение питательными веществами и удаление шлаков) начинается по нутритивному кровотоку, т. е. по микрососудам опухоли.

Это гарантирует протекание адекватных обменных процессов между микроциркуляторным ложем и опухолевыми клетками. Такое представление привело к догматическому предположению, что как опухолевый рост, так и распространение опухоли в другие ткани и органы зависят от интенсивного ангиогенеза. Это, в свою очередь, подразумевает, что васкуляризация является предпосылкой к росту опухоли. В то же время сосудистая сеть опухоли может быть для нее и ахиллесовой пятой, что будет обсуждаться далее.

Постоянное и беспорядочное образование сосудистой сети в быстро растущих опухолях, осуществляется пятью различными механизмами:
• ангиогенез посредством роста сосудов из эндотелиальных клеток предсуществовавших венул;
• сосудистое кооптирование;
• сосудогенез (васкулогенез);
• инвагинация;
• сосудистая мимикрия.

Ангиогенез. Аваскулярная (~ преваскулярная) фаза роста, характерная для «дремлющих» опухолей, и васкулярная фаза, в которой происходит «взрывной» рост, во многих солидных опухолях разделены «ангиогенным переключателем». Этот переключатель «выключен», когда эффект проангиогенных молекул сбалансирован таковым антиангиогенных молекулярных «игроков», и «включен», когда равновесие в сети склоняется в сторону ангиогенеза. Про- и антиангиогенные молекулы могут быть высвобождены из опухолевых, эндотелиальных, стромальных клеток и клеток воспаления или могут быть мобилизованы из внеклеточного матрикса.

«Ангиогенный переключатель», функционирование которого является центральным и ранним событием опухолевой прогрессии, в значительной степени зависит от одного или более положительных регуляторов, таких, как факторы роста, факторы, регулирующие проницаемость, стимуляторы миграции, протеолитические ферменты (сбалансированные с их ингибиторами), молекулы внеклеточного матрикса и молекулы адгезии. К факторам, специфичным для роста сосудов, относятся факторы роста эндотелия сосудов (VEGFs) и их рецепторы, семейство ангиопоэтинов (Ang) и Tie-рецепторов, и эфринов.

К неспецифическим факторам относятся тромбоцитарный фактор роста (PDGF), факторы роста фибробластов (FGFs), трансформирующий фактор роста р (TGF-p), фактор некроза опухоли а (TNF-а), эпидермальный фактор роста (EGF) и некоторые другие.

Центральным стимулятором роста новых кровеносных сосудов является VEGF (первоначально идентифицированный как сосудистый фактор проницаемости, VPF). Экспрессия VEGF регулируется гипоксией, гипогликемией, ацидозом, активацией онкогенов или делецией генов, супрессоров опухолевого роста, которые контролируют продукцию регуляторов ангиогенеза, а также цитокинами и гормонами.

Процесс ангиогенеза чрезвычайно сложен и требует гармоничного взаимодействия с биологической избыточностью. Главными ступенями «ангиогенного каскада» (помимо «ангиогенного переключателя» и активации проангиогенных молекул, связывания последних со специфическими рецепторами эндотелиальных клеток и взаимодействия л иганд—рецептор) являются: дилатация (расширение) существующих сосудов, активация эндотелиальных клеток, гиперпроницаемость посткапиллярных венул и дестабилизация сосудов, локальная деградация базальной мембраны, ремоделирование матрикса (деградация внеклеточного матрикса в ответ на активацию матриксных металлопротеиназ, образование нового временного внесосудистого матрикса за счет «вытекших» белков плазмы), миграция эндотелиальных клеток, межклеточные контакты, образование отростков, удлинение их за счет пролиферации эндотелиальных клеток, образование трубок, слияние с образованием сосудистых петель, рекрутирование перицитов и гладкомышечных клеток (необязательно) и созревание сосудов (неправильное).

Перечисленные этапы ангиогенеза частично конкурируют между собой как в отдельных звеньях, так и в последовательностях событий. Они могут осуществляться в различных участках первичных опухолей и метастатических узлов, причем одновременно.

- Читать далее "Сосудистое кооптирование опухоли. Лимфангиогенез в опухолях"