Учитывая известный факт, что многие функции организма находятся под влиянием окружающей среды, изменения которой модулируют работу различных органов и систем, следует ожидать модифицирующего действия факторов микрофизиологии опухолей на жизнедеятельность опухолевых клеток. Так как работа различных клеточных систем контролируется на уровне генома, проблема влияния факторов микроокружения, в частности метаболического, на экспрессию генов представляет большой интерес как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. В последнее время опубликованы и продолжают публиковаться результаты многочисленных исследований, посвященных этой проблеме, которые проливают свет на определенные стороны поведения опухолей и дают возможность создавать методы уточняющей диагностики и «мишенной» противоопухолевой терапии.

Гипоксия, являющаяся одной из наиболее характерных черт злокачественной опухоли, выраженно влияет на биологию опухолевой клетки, участвуя, в частности, в опухолевой прогрессии. До настоящего времени в клетках эукариот не идентифицирован клеточный сенсор, реагирующий на гипоксию. В то же время выявлены некоторые эффекторные пути, которые участвуют в регуляции генов в условиях гипоксии.

Четко определено, что гипоксия индуцирует экспрессию ряда генов, и количество индуцируемых гипоксией генов продолжает возрастать. При гипоксии в клетках эукариот отмечается экспрессия генов, вовлеченных в клеточный метаболизм (например, анаэробный гликолиз), эритропоез, клеточную пролиферацию, ангиогенез. Среди критических генов, которые реагируют на гипоксию, обнаружены онкогены, гены, кодирующие факторы роста, транскрипции. Следует также отметить, что гипоксия стимулирует различные клеточные сигналы, экспрессию белка р53 дикого типа, индуцирует синтазу оксида азота, резистентность к облучению, лекарственным препаратам, существенно усиливает инвазивные свойства клеток и метастазирование.

Гипоксия может индуцировать апоптотическую гибель нормальных и неопластических клеток. Показано, что трансфекция генов вируса папилломы человека Е6/Е7 или с-тус увеличивает чувствительность эпителиальных клеток шейки матки к апоптозу, индуцированному гипоксией. Уровень р53 в клетках повышается при гипоксии, что индуцирует апоптоз по пути, который вовлекает Apaf-1 и каспазу-9 в качестве подавляющих эффекторов. Однако гипоксия инициирует и р53-независимые пути апоптоза с участием HIF-1, генов семейства bcl-2 и других еще не идентифицированных генов. Критическое состояние энергетического уровня гипоксия/аноксия может приводить к некротической гибели клеток — феномену, который имеет место во многих опухолях человека и в экспериментальных системах. Индуцированные гипоксией изменения протеома, ведущие к остановке клеточного цикла, дифференцировке, апоптозу и некрозу, могут объяснять задержку развития рецидива, наличие «дремлющих» (dormant) микрометастазов и остановку роста опухолей, больших по объему.

В то же время изменения при гипоксии протеома в опухолевых и/или стромальных клетках могут усиливать рост опухоли за счет способности клеток адаптироваться к недостатку питания или выходить из-под контроля регулирующих систем «хозяина». Чтобы увеличить доступность кислорода и уменьшить его усвоение, гипоксические клетки проявляют адаптивную реакцию, усиливая транскрипцию широкого спектра генов, в том числе генов, вовлеченных в контроль ангиогенеза, рН, транспорта глюкозы и кислорода, а также клеточной пролиферации.

Гипоксия стимулирует транскрипцию гликолитических ферментов, транспортеров глюкозы (GLUT1 и GLUT3), ангиогенных молекул, факторов выживаемости и роста (VEGF, ангиогенина, тромбоцитарного фактора роста р, трансформирующего фактора роста р, инсулиноподобного фактора роста II), ферментов, определяющих инвазивные свойства опухоли (активатора плаз-миногена урокиназного типа), шаперонов и других белков, относящихся к факторам резистентности. В то же время обнаружено индуцированное гипоксией ингибирование экспрессии генов инте-гринов клеточной поверхности, участвующих в адгезии опухолевых клеток.

- Читать далее "Факторы метаболического окружения в молекулярной онкологии"