Известно, что один из классических цитокинов, имеющих отношение к воспалению, а именно фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) играет важную роль в развитии опухолевого процесса. Показано, что MIF усиливает рост новообразования, поддерживая опухолевый ангиогенез. Внутриопухолевая экспрессия MIF строго коррелирует с экспрессией ангиогенных факторов, плотностью микрососудов и риском рецидива после резекции различных опухолей. Суммируя известные и новые данные, авторы предположили наличие новой корегуляторнои оси между MIF и HIF-la в клетках рака поджелудочной железы: экспрессия и секреция MIF повышается при гипоксии благодаря HIF-la и, что более важно, MIF необходим для индуцированной гипоксией стабилизации HIF-la.

Макрофаги синтезируют и секретируют ангиогенные цитокины, ферменты, влияющие на ангиогенез, ТР (фактор роста эндотелиальных клеток, производный тромбоцитов), ряд энзимов, разрушающих внеклеточный матрикс, таких, как металлопротеиназы, высвобождающие цитокины, изолированные внеклеточным матриксом. Ранее было показано, что увеличенная инфильтрация макрофагами ткани опухолей грудной железы человека ассоциируется с ангиогенезом и низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости. Установлено, что повышенный уровень некроза — признак агрессивной гипоксической опухоли — коррелирует с высоким индексом так называемых опухоль-ассоциированных макрофагов (tumor-associated macrophages, ТАМ) и усиленным ангиогенезом.

В большинстве злокачественных опухолей среди клеточных элементов лейкоцитарного инфильтрата явно доминируют макрофаги (ТАМ), которые в ряде случаев составляют до 70 % клеточной массы опухолей. Гипоксия может прямо ингибировать мобильность ТАМ, способствуя их накоплению в гипоксических участках. В хорошо оксигенированных регионах опухоли ТАМ способны выполнять функции как негативных, так и позитивных регуляторов ее роста. Как негативные регуляторы они могут блокировать ангиогенез опухоли, синтезируя антиангиогенные белки, например ингибитор активатора плазминогена типа 2 (PAI-2), который ингибирует активность проангиогенного активатора плазминогена урокиназного типа (иРА), реализуемого мигрирующими эндотелиальными клетками. ТАМ секретируют также тромбоспондин-1 (TSP1), который ингибирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro и неоваскуляризацию in vivo путем индукции PAI.

Макрофаги, как известно, проявляют также прямую цитотоксичность in vitro по отношению к опухолевым клеткам, образуя цитотоксические молекулы, такие, как TNF-a, оксид азота и реактивные формы кислорода.

Однако в системе in vivo ситуация иная. Молекулы, производные опухоли, — IL-4, IL-6, IL-10, TGF-p, CSF-1 и р15Е-родственные молекулы — способны блокировать цитотоксическую функцию ТАМ. Кроме того, in vivo у ТАМ обнаруживается дефектная продукция метаболитов реактивного кислорода и азота, если сравнить таковую с макрофагами, культивируемыми in vitro. Это позволяет предположить, что многие цитотоксические функции макрофагов утрачиваются при их миграции в опухолевое микроокружение.

Вместе с тем основная информация относительно экспрессии генов макрофагов в реакции на гипоксию получена in vitro с применением человеческих MDM (макрофаги, производные моноцитов, monocyte-derived macrophages), альвеолярных или перитонеальных макрофагов различных видов животных. Остается без ответа вопрос, отражают ли гены, экспрессируемые макрофагами в культуре клеток, реакцию ТАМ в гипоксических условиях in vivo. Серьезное влияние условий in vivo подтверждается, в частности, данными об экспрессии VEGF макрофагами только в аваскулярных участках опухоли, указывая тем самым на то, что ТАМ секретируют VEGF in vivo только в гипоксических участках опухоли.

Приведенные данные убедительно демонстрируют сложность любой биологической системы, в данном случае злокачественной опухоли, клетки которой находятся под постоянным воздействием факторов окружающей их среды, в частности факторов метаболического и молекулярного микроокружения, контролирующих и модифицирующих работу их систем жизнеобеспечения. Это еще раз подчеркивает ключевую роль, которую в онкологических исследованиях должны играть эксперименты in vivo или работа с клиническим материалом. Нисколько не умаляя значения модельных опытов, включающих в себя работу как с культурами клеток, так и с генетически модифицированными животными, истинная картина происходящего в опухоли не может быть достаточно достоверной и соответствовать тому, что имеет место в опухоли конкретного больного. Следует также учитывать и более общие механизмы взаимного влияния опухоли и организма на уровне органов и систем, которые предопределяют многие молекулярные процессы и которые будут обсуждены далее.

- Читать далее "Взаимодействие опухолевой ткани с организмом и его микроокружением"