Перечисленные ранее механизмы дают представление об основных "кинетических элементах" системы рецепторно-ферметного усиления молекулярного сигнала. В реальных системах, как правило, наблюдается суперпозиция перечисленных механизмов. В частности, при функционировании рецепторно-ферментных систем наблюдается принцип каскадного усиления сигнала (Chock, Stadtman, 1977). В этом случае продукт Р является лишь промежуточным компонентом, способным к активации последующего фермента каскада (или канала) E1 и т.д..

То есть ферменты Е1 могут катализировать не только превращение низкомолекулярных веществ, но и реакции модификации ферментов. Теоретически нетрудно показать, что если каждая стадия каскада дает коэффициент усиления 103-104, то каскад из трех стадий может дать коэффициент усиления вплоть до значений 109-1012.

Полученные коэффициенты усиления столь велики, что не могут быть реализованы внутри одной клетки, даже а силу ограниченности числа молекул, особенно если учесть ее объем (10-12-10-15 л) и возможные предельные концентрации метаболитов (10~2 М) (Koshland, Goldbeter, 1982). В известных рецепторно-ферментных системах усиления клеточного ответа степени усиления значительно ниже вышеприведенных теоретических.

Например, наиболее изученная классическая каскадная система регуляции гликогенолиза глюкагоном Сазерленда (Golderg, 1975), включающая 4 стадии, имеет степень усиления сигнала 10s раз.

Резкое снижение коэффициента усиления сигнала связано с наличием процессов инактивации, а именно ферментативного расщепления вторичных посредников (например, с помощью диэстераз циклических нуклеотидов), а также ферментативной модификации ферментов каскада, например перевод из активной формы В; в исходную неактивную А.

Даун регуляция рецепторов

Принципиально важной особенностью функционирования фермент-рецепторных систем является необходимость "тушения" развивающегося во времени концентрационного возмущения, запускаемого лиганд-рецепторным взаимодействием. Тушение ответа обеспечивается специфической инактивацией фермент-рецепторной системы в процессе развития клеточного ответа на действие лиганда. После удаления эффектора ферментативный комплекс полностью восстанавливает свою исходную активность. Такого рода эффекты наблюдали в системах гепатоциты -изопротеренол, лимфома - изопротеренол или PGEi, лимфоциты человека - изопротеренол, астроцитома - изопротеренол, фибробласты - адреналин и др.

Известные кинетические механизмы, лежащие в основе инактивации клеточного ответа, можно суммировать следующим образом.
Кинетические механизмы, связанные с понижением концентрации комплекса лиганд - рецептор. Сюда можно отнести (а) диссоциацию лигандов с рецепторов как в силу понижения концентрации нейрогормона во внеклеточной жидкости (например, в силу деструкции расщепляющими ферментами (Михельсон, Зеймаль, 1070), обратного захвата (Глебов, Крыжановский, 1978) и т.д, так и в силу повышения во многих случаях константы скорости диссоциации нейрогормона с рецепторов в процессе трансмембранной передачи сигнала (Склянкина и др., 1988; Wessling-Resnich et al., 1988). Данные процессы характеризуются очень .широким временным диапазоном (10~2-103 с), который зависит от конкретной нейрогормональной системы.

Сюда же относятся (б) процессы интернализации рецепторов, связанных с лигандами, особенно характерные для ростовых гормонов (r~10 мин) (Bajzer, 1989). При продолжительном воздействии агонистов на рецепторы (в) часто наблюдается понижение концентрации рецепторов на клеточной мембране - так называемая даун-регуляция рецепторов.

- Читать далее "Инактивация лиганд-рецепторного комплекса. Двойное действие лиганда на рецепторы"