U-опиоидные рецепторы. Морфиновые опиоидные рецепторы
Как уже указывалось, типичным агонистом u-рецепторов поначалу считали морфин (Martin et al., 1976), который у спинальных собак (т.е. у собак с перерезанным спинным мозгом) вызывает сужение зрачков, брадикардию, гипотермию и общее угнетение ноцицептивной системы. Кроме того, морфин способен индуцировать мышечную ригидность, угнетение дыхания, выброс некоторых гормонов, таких как пролактин и гормон роста, стимулировать продвижение пищи по желудочно-кишечному тракту, изменять обмен медиаторов в мозге и т.п. Многие из эффектов морфина могут быть воспроизведены энкефалинами, которые исходно рассматривались как типичные S-агонисты, и u-агонистами, такими как кетоциклазоцин и динорфины.
Объяснить такой перекрест фармокологических эффектов можно либо тем, что перечисленные лиганды способны связываться не только со "своим" рецептором, но и с другими типами опиоидных рецепторов, либо тем, что некоторые из названных эффектов могут быть вызваны активизацией более чем одного типа опиоидных рецепторов. Эксперименты показали, что оба объяснения верны.
![рецепторы](Pic/963.jpg)
Первая точка зрения впервые получила подтверждение в опытах по ингибированию связывания u-лигандов лигандами S-рецепторов и наоборот (Chang, Cuatrecasas, 1979). Оказалось, что морфин и его аналоги способны подавлять специфическое связывание тритированного S-агониста рН] Туг1, D-Ala2, 0-Ьеи5-энкефалина с мембранами, выделенными из мозга. При этом кривая ингибиро-вания сдвинута вправо по сравнению с кривыми для й-лигандов. Наоборот, энкефалины способны ингибировать связывание /х-аго-ниста 3Н-дигидроморфина, хотя и хуже, чем это делает морфин. На основании этих данных была выдвинута гипотеза о двух типах относительно специфичных центров связывания (двухцентровая модель).
Согласно этой модели, морфин с относительно высокой аффинностью взаимодействует с u-рецепторами и с относительно низкой аффинностью - с S-рецепторами. Энкефалины, наоборот, предпочтительно связываются с S-центрами и менее прочно - с центрами типа u. Селективность по отношению к u- и S-рецепторам у разных наркотических анальгетиков-производных морфина неодинакова. Такая же картина наблюдается в ряду энкефалинов и их аналогов. В частности, используемый в цитируемой работе стабильный аналог D-Ala2, D-Leu5-энкефалин обладает более выраженной й-селективностью, чем природные энкефалины. На основе энкефалинов были синтезированы пептиды, обладающие еще более высокой избирательностью по отношению к u-рецепторам, например Thr2, Leu5, Тht6-энкефалин (DTLET), а также пептиды с очень высокой избирательностью к u-рецепторам, например, Tyr-D-Ala-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol (DAGO, RX-783006) (Handa et al., 1981; Zajac et al., 1983).
С другой стороны, были синтезированы непептидные опиоиды, избирательно взаимодействующие с s-центрами. Так, N-циклопропилметил-Т-а-метилфумароиламидо-6,14-эндоэтенотетра-гидронорорипавин (NIH 10236) является необратимым антагонистом этих центров (Jacobson et al., 1983). Гипотеза двух центров в первом приближении удовлетворительно объясняет криволинейность изотерм связывания морфина, дигидроморфина и энкефалинов, а также закономерности ингибирования этими веществами вызванных электрической стимуляцией сокращений ПКМС и СПМ.
- Читать далее "Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов"
Оглавление темы "Виды опиоидных рецепторов":1. U-опиоидные рецепторы. Морфиновые опиоидные рецепторы
2. Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов
3. Имитационное модилирование. Постулированные u-рецепторы
4. Популяция Х-рецепторов. Лиганды опиоидных рецепторов
5. Лиганды рецепторов. Рецепторная специфичность опиоидных белков