Первым лекарственным средством, способным улучшать настроение у больных с эндогенной депрессией, был амфетамин (фенамин), внедренный в клиническую практику в конце 30-х годов. Однако вскоре стало ясно, что он эффективен только при легких формах заболевания и, кроме того, к нему развивается привыкание.

Амфетамины высвобождают норадреналин, депонированный в нервных окончаниях, и предупреждают его обратный захват, ингибируя механизм аминной помпы.

В 1951 г. было установлено, что введенный в клиническую практику противотуберкулезный препарат ипрониазид обладает способностью улучшать настроение, что связывали с ингибированием фермента моноаминоксидазы (МАО). Вскоре он был заменен при туберкулезе на изониазид, не ингибирующий МАО.

В 1954 г. было установлено, что резерпин вызывает депрессию и нарушает нормальный процесс депонирования норадреналина (субстрат МАО) в нервных окончаниях.
Таким образом, лекарственное средство, ингибирующее метаболизм моноаминов (норадреналин и серотонин) и способствующее их накоплению в нервных окончаниях (ипрониазид), в некоторых случаях уменьшает депрессию, а препарат, истощающий запасы катехоламинов в нервных окончаниях (резерпин), вызывает ее.

Исследования были направлены на изучение метаболизма моноаминов, их депонирования и высвобождения.

В процессе поиска новых трициклических нейролептиков, производных аминазина, в 1957 г. был получен имипрамин (имизин) — трициклическое производное иминодибензила. Незначительно отличаясь от аминазина по структуре, он не оказывал нейролептического действия (блокирование рецепторов дофамина), но при клинических испытаниях был выявлен его антидепрессивный эффект.

Норадреналин, высвободившийся из нервных окончаний в синаптическую щель, в отличие от ацетилхолина не разрушается, а подвергается обратной диффузии в нервное окончание из синаптической щели с участием аминной помпы, где депонируется, а его метаболизм регулируется МАО (находящейся внутри нервного окончания). Трициклические антидепрессанты блокируют аминную помпу.

Моноаминная гипотеза действия антидепрессантов

Все лекарственные средства, влияющие на состояние депрессии, воздействуют на депонирование аминов, их высвобождение или обратный захват. Эти наблюдения легли в основу моноаминной гипотезы депрессии, которая предполагает, что эндогенная депрессия обусловлена недостаточностью в ЦНС норадренергической или серотонинергической (5-НТ) (моноамин) активности или передачи.

Ингибиторы МАО корригируют это состояние, предупреждая разрушение аминов, а трициклические антидепрессанты — уменьшая их обратный захват (путем ингибирования аминной помпы), в результате чего повышается концентрация медиатора в нервных окончаниях и/или на постсинаптических рецепторах. Различия клинических эффектов препаратов связаны с ингибированием отдельных типов МАО (МАО-А или МАО-В) или со степенью избирательности ингибирования обратного захвата норадреналина или серотонина.

Моноаминная гипотеза в ее простейшей форме не соответствует всем известным в настоящее время механизмам действия антидепрессантов. Так, вилоксазин ингибирует только аминную помпу, обеспечивающую обратный захват норадреналина, пароксетин — только серотонина, а миансерин не влияет на захват этих аминов.

Однако некоторые лекарственные средства, например миансерин и тразодон, могут блокировать механизм отрицательной обратной связи через пресинаптические адренорецепторы (ауторецепторы) и, таким образом, повышать высвобождение медиатора.

Фармакодинамический эффект препаратов проявляется немедленно, и длительный период перед началом действия антидепрессанта (7 — 14 дней) может отражать время, необходимое для преодоления компенсаторных изменений обратной связи (если только он не обусловлен недостаточной дозой препарата в начале лечения).

При выраженной депрессии требуется применение электрошоковой терапии, эффект которой развивается быстро и позволяет предупредить суицидальные попытки; ее действие может объясняться повышением реакции постсинаптических рецепторов на медиатор.

*Ауторецептором называют рецептор на нейроне, реагирующий на медиатор, высвобождаемый тем нейроном, на котором он расположен. Он обычно опосредует отрицательную обратную связь. Пресинаптические рецепторы являются ауторецепторами.

- Рекомендуем вам также статью "Выбор препаратов для лечения депрессии"

1. Побочные эффекты нейролептиков и их лечение
2. Антидепрессанты в лечении депрессии - механизмы действия
3. Выбор препаратов для лечения депрессии
4. Выбор препаратов для лечения маний
5. Выбор препаратов для лечения нарушений аппетита, нарколепсии, нарушений концентрации внимания
6. Выбор препаратов для лечения ночного энуреза
7. Выбор препаратов для лечения слабоумия, нарушений интеллекта и обучения
8. Классификация психотропных лекарств
9. Подбор дозы психотропных лекарств
10. Аминазин (хлорпромазин) - показания, побочные эффекты