Механизм действия кортикостероидов

Фармакология:

Механизм действия кортикостероидов

К гормонам, в норме секретируемым корковым слоем надпочечников, относятся гидрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон и некоторые андрогены и эстрогены, но не кортизон. Последний представляет собой предшественник, превращающийся в организме, главным образом в печени, в биологически активный гидрокортизон; в настоящее время он больше не применяется.
Были получены также различные аналоги с избирательным действием.

При хронической недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) кортикостероиды применяют в качестве заместительной терапии.

Однако их основное использование в медицине обусловлено их противовоспалительным и иммунодепрессивным свойствами (фармакотерапия), которые проявляются при назначении этих средств в дозах, значительно превосходящих физиологические (заместительная терапия).

При этом их метаболические эффекты, имеющие большое значение для нормального функционирования организма, становятся побочными. Удалось в значительной степени добиться разделения глюкокортикоидных и минералокортикоидных эффектов.

Такие стероиды, как дексаметазон, почти лишены свойств минералокортикоидов. Однако глюкокортикоидные эффекты пока неразделимы, поэтому при применении стероида в качестве противовоспалительного средства неизбежно остается риск развития остеопороза, диабета и других заболеваний.
В дальнейшем будут рассмотрены свойства гидрокортизона и других стероидов.

Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень.
Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.

Механизм действиякортикостероидов

Кортикостероиды, будучи жирорастворимыми соединениями, проникают в клетки-мишени и связываются с глюкокортикоидными рецепторами цитоплазмы. Свободные рецепторы в норме связываются с так называемым белком шокового тепла (HSP 90).

После соединения глюкокортикоидного стероида с рецептором HSP 90 подвергается индукции, его конформационное состояние изменяется, и он диссоциирует от рецептора, с которым связался глюкокортикоид. Это приводит к его транслокации в клеточное ядро. Причиной множественных действий кортикостероидов является наличие элементов ответных реакций на действие глюкокортикоидов (GRE) в промоторном участке различных генов.

Активность некоторых этих генов выключается при связывании рецепторов с их GRE, в то время как другие гены активируются. Ключевым белком в этом сложном процессе является убиквитарный (внутриклеточный) фактор транскрипции (NF-kB). Этот фактор стимулируется различными медиаторами воспалительного действия, что приводит к инициации выработки цитокинов (так называют несколько низкомолекулярных белков, выполняющих ключевую роль в регуляции взаимодействий между клетками).

Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию 1кВ, который захватывает активированный NF-kB в инактивированные цитоплазматические комплексы. Липокортины — это другое семейство белков, которые активируются стероидами. Их эффекты направлены на торможение путем метаболизма, которые в норме приводят к биосинтезу простагландинов, лейкотриенов и фактора активирования тромбоцитов.
Эти медиаторы в норме способствуют повышению проницаемости сосудов и последующим изменениям, включая отеки, миграцию лейкоцитов и отложение фибрина.

- Рекомендуем вам также статью "Эффекты гидрокортизона и его суточная секреция в норме"

Оглавление темы "Кортикостероиды (глюкокортикоиды)":