Основное событие, происходящее на ранних этапах взаимодействия ВИЧ с клеткой заключается в связывании ВИЧ с молекулой CD4, которое, скорее всего, вызывает некоторые конформационные изменения как в gp120, так и в CD4. Первичное связывание, по-видимому, происходит в двух участках CDR2 домена CD4 и, возможно, осуществляется с помощью нелинейных эпитопов gpl20, контактирующих с центральной частью молекулы CD4-рецептора посредством специальных конформационных структур.

Последующее отделение gp120 и/или его расщепление (например, в петле V3) клеточными ферментами вызывает другую перестройку оболочки вируса. Эта перестройка приводит к изменению конформации gp120 и CD4, при которой открываются дополнительные места связывания с поверхностью клетки на вирусной оболочке, например через CXCR4, CXCR5 или другие рецепторы.

Характер такого взаимодействия у разных штаммов вируса различается. Последние данные показали, что петля V3 существенно участвует в связывании вируса с корецепторами, но не является единственным вирусным лигандом для взаимодействия с рецепторами на клетке. Кроме того, могут происходить конформационные изменения корецепторов, которые влияют на чувствительность клеток к инфицированию вирусом.

Далее происходит соединение домена слияния gp41 и мембраны клетки-мишени (возможно, с помощью другого специфического поверхностного рецептора клетки). Затем происходит рН-независимое слияние вируса с клеткой. После этого сердцевина вируса проникает в клетку.

Конформационные изменения молекулы CD4 после связывания с gp120 могут способствовать проникновению вируса(196). Другие участки CD4 и gp120 (например, петля V3) также могут участвовать в этом процессе.

Коротко говоря, на такое взаимодействие ВИЧ с CD4, а затем с корецепторами, могут влиять различные качества, в том числе следующие:
- белки вирусной оболочки, участвующие в слиянии;
- посттрансляционная модификация корецепторов;
- плотность корецепторов на поверхности клетки;
- расположение рецепторов в липидном бислое, рецепторы могут объединяться и образовывать обогащенные области экспрессии;
- степень окисления молекулы CD4, которая может влиять преимущественно на конформацион-ные изменения, необходимые для связывания с корецептором, приводящее к слиянию.

Таким образом, в процессе проникновения ВИЧ в клетку можно выделить три основных этапа: связывание, слияние и проникновение нуклеокапсида. Скорее всего, следующими биологическими этапами ранней стадии ВИЧ-инфекции, которые предстоит описать, являются слияние вируса с клеткой, которое осуществляется с помощью gp41, и проникновение нуклеоида с помощью Gag-белка. Предположительно, в них задействованы специфические вирусные и клеточные факторы.

На отпочковывающихся вирионах обнаруживают клеточные белки (например, МНС, LFA и ICAM), которые могут способствовать взаимодействию вируса с клеткой. Все эти данные говорят о многоточечном характере взаимодействия ВИЧ с поверхностью клетки и указывают на возможность разработки нескольких терапевтических стратегий, направленных на предотвращение проникновения инфекции в клетку.

События, происходящие после проникновения вируса (например, декапсидация вируса, обратная транскрипция и транспорт в ядро) могут определять интенсивность репликации вируса в остро пораженной клетке. Экспрессия CD4-молекулы обычно уменьшается после начала репликации вируса, однако для некоторых штаммов ВИЧ наблюдают исключения.

Наконец распространение ВИЧ в организме хозяина зависит от продукции инфекционных дочерних вирусов, а также от межклеточной передачи вируса и, возможно, механизма передачи, не зависящего от оболочки вируса.

Основные тезисы:

1. Молекула CD4 является основным клеточным рецептором для ВИЧ-инфекции. К участкам вируса, связывающимся с CD4, относится четвертая консервативная последовательность возле карбоксильного конца вирусного gp120, а также другие области, участвующие в создании конформационной структуры оболочки. Область связывания молекулы CD4 расположена на гребне, выступающем вдоль одной стороны домена VI. Место связывания CD4 с вирусом, по-видимому, перекрывается с местом связывания CD4 с главным комплексом гистосовместимости II класса.

2. Первичные изоляты вируса, в особенности R5-изоляты, обладающие сродством к макрофагам, очевидно, обладают устойчивостью к инактивации растворимым CD4 (sCD4). Такая устойчивость определяется конформационной структурой наружного белка оболочки вируса, в особенности участком V3. Также на этот процесс могут влиять отделение gp120, сохранение целостности оболочки и, возможно, большая авидность штамма R5 к поверхностным клеточным рецепторам CD4, по сравнению с sCD4.

3. При связывании ВИЧ с клеткой может происходить как частичное, так и полное отделение gp120. Затем может происходить расщепление gp120 (у вирусов Х4), возможно, с помощью клеточной протеазы. Эти два этапа могут обеспечивать взаимодействие домена слияния ВИЧ (на gp41) с рецептором слияния на поверхности клетки.

4. ВИЧ обычно использует клеточные хемокиновые рецепторы для дополнительного связывания перед проникновением: рецептор к хемокинам CCR5 связывает вирусы, обладающие сродством к макрофагам (R5 типа), а рецептор CXCR4 связывает вирусы со сродством к Т-клеточным линиям (Х4 типа). Экспрессия этих рецепторов на CD4+-клетках может различаться. Другие хемокиновые рецепторы на различных клетках могут также принимать участие в ВИЧ-инфицировании некоторых типов клеток.

5. У людей, клетки которых не экспрессируют CCR5, наблюдается относительная устойчивость к инфицированию вирусом R5, но может происходить инфицирование вирусами Х4.

6. Между вирусами R5 и Х4 существует ряд биологических отличий, которые, в том числе, связаны с их влиянием на индукцию и характер клинических проявлений заболевания.

7. Различные цитокины и вирусные белки могут влиять на экспрессию хемокиновых рецепторов.

8. Слияние вируса с клеткой может происходить в виде отдельного этапа, который осуществляется с помощью gp41 и домена слияния на клетке.

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

1. Механизм слияния ВИЧ с CD4-клеткой
2. Возможные механизмы проникновения ВИЧ в клетку
3. Механизмы снижения CD4-белка в ВИЧ-инфицированных клетках
4. Механизмы инфицирования ВИЧ не CD4-клеток
5. Дополнительные рецепторы клеток для ВИЧ
6. Белки клетки связывающие ВИЧ
7. Взаимодействие ВИЧ с Fc-рецептором и рецептором комплемента
8. Фенотипическое смешивание ВИЧ и образование псевдовирионов
9. Механизмы передачи ВИЧ от клетки к клетке
10. Обзор этапов ВИЧ-инфицирования клетки