Свойства распространяющегося вируса острого и первичного ВИЧ-инфицирования

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Свойства распространяющегося вируса острого и первичного ВИЧ-инфицирования

В период острого ВИЧ-инфицирования у пациентов развивается антигенемия и вирусемия с очень высокими концентрациями вируса (от 10⁶ до 10⁷ копий РНК/мл) в плазме. Высокие концентрации инфекционно-дееспособного ВИЧ могут быть обнаружены в периферической крови после 7-14 дня, а пик вирусемии наблюдают к 21 дню.

В сутки производится несколько миллиардов вирионов, преимущественно активированными CD4+-Т-клетками. Более 10 миллионов, вплоть до 100 миллионов инфицированных CD4+-клеток, погибает каждые сутки. В первые две - три недели инфекции количество вирусов в крови удваивается каждые 0,3 дня. Концентрации РНК ВИЧ в периферической крови, превышающие 5 log4, указывают на высокий риск прогрессирования заболевания.

Время, необходимое для достижения стабильной концентрации вируса в крови (<0.5 log10 изменения), называют контрольной точкой установления равновесия вирусемии. Это время варьируется от трех до пяти месяцев.

В одном исследовании было показано, что примерно у 7% инфицированных пациентов уже после сероконверсии вирусемия снизилась до неопределяемых значений. При этом у некоторых из них анализ на вирусную РНК оставался отрицательным через пять лет после инфицирования. Эта группа пациентов, скорее всего, представляет собой «элитных контролеров» ("elite controllers").

В исследованиях кенийских взрослых пациентов не было обнаружено различий между мужчинами и женщинами по концентрации вируса в период острого инфицирования. Однако предполагаются, что наблюдаемые вариации в концентрации вируса при первичной инфекции могут зависеть от субтипа вируса.

В педиатрических исследованиях РНК ВИЧ обнаруживают в плазме в течение первых десяти дней жизни у около 25% инфицированных новорожденных младенцев. После трехмесячного возраста признаки инфекции обнаруживают уже у всех инфицированных детей.

Последовательности нуклеотидов ВИЧ, выделяемого из периферической крови на ранних стадиях инфекции, относительно гомогенны, что, вероятно, указывает на преимущественную репликацию доминантного штамма вируса. В некоторых исследованиях было показано, что концентрации вируса выше у младенцев, подвергшихся внутриматочному или перинатальному инфицированию, чем у тех, кто получил вирус через материнское молоко.

Взаимодействие ВИЧ с поверхностью клетки:
(А) ВИЧ взаимодействует с рецептором на поверхности клетки, обычно с CD4, и за счет конформационных изменений более плотно связывается с клеткой, взаимодействуя с другими поверхностными молекулами,
например с хемокиновыми рецепторами CXCR4 и CCR5. В качестве альтернативы некоторые вирусы, например определенные штаммы ВИЧ-2, могут непосредственно связываться с CXCR4.
(от В до Е) Вероятно, ВИЧ-инфицирование проходит через следующие основные этапы. Центр связывания CD4 на gp120 ВИЧ-1 взаимодействует с молекулой CD4 на поверхности клетки.
Конформационные изменения вирусной оболочки и CD4-рецептора обеспечивают связывание gp120 с другим поверхностным рецептором клетки, например с CCR5.
За счет этого взаимодействия вирусная оболочка приближается к поверхности клетки, что приводит к взаимодействию gp41 вирусной оболочки с доменом слияния на поверхности клетки.
ВИЧ сливается с клеткой. Затем вирусный нуклеоид проникает в клетку, скорее всего, с помощью других клеточных механизмов. Сразу после этого начинается репликация вируса.

Очевидно, это связано с влиянием созревающей иммунной системы после рождения. Методы определения провирусной ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови также оказались пригодными для ранней диагностики инфицирования новорожденных, в организме которых содержатся пассивные материнские антитела, однако в настоящее время отсутствуют коммерчески доступные тест-системы для определения ДНК ВИЧ.

При остром инфицировании первоначально можно выделить как R5, так и индуцирующий образование синцития биотип вируса Х4, однако R5-вирусы преобладают. Часто находят различные варианты или квазивиды вируса. При изучении разнообразия квазивидов ВИЧ-1 в плазме доноров, которые были недавно инфицированы и вследствие у них еще не было в крови противовирусных антител (сероотрицательные), в 14 из 17 случаев обнаружили вирусы биотипа R5.

В редких случаях были получены доказательства заражения несколькими разновидностями ВИЧ. Однако в некоторых случаях после сероконверсии было документировано инфицирование более чем одним изолятом ВИЧ-1. Исследование проб крови, взятых в течение 1-5 месяцев после инфицирования, показали, что ряд женщин из Кении были инфицированы несколькими разновидностями вируса, а среди мужчин случаев такого инфицирования обнаружено не было.

Неясно, насколько эти данные зависят от способа передачи ВИЧ или иммунного ответа организма хозяина. Кроме того, исследования некоторых пациентов через четыре-девять недель после манифестации острого ретровирусного синдрома показали инфицирование несколькими разновидностями вируса. Заражение несколькими вариантами ВИЧ могло произойти одновременно или последовательно (в таких случаях говорят о суперинфекции).

В раннем периоде после заражения, еще при отсутствии иммунного ответа, приобретенный вирус может реплицироваться и распространяться с отбором изолятов, обладающих наибольшим потенциалом к росту. Как отмечали выше, в большинстве исследований, но не во всех, наблюдали преобладание R5-вирусов у пациентов с острой инфекцией.

Это позволило некоторым исследователям заключить, что у взрослых наибольшей способностью к распространению обладают вирусы биотипа R5, возможно, передающиеся через макрофаги, находящиеся в генитальных выделениях (см. ниже). Кроме того, продуктивное инфицирование макрофагов или дендритных клеток влагалища, слизистой оболочки канала шейки матки, матки, слизистой оболочки кишечника или мочеиспускательного канала пениса может осуществляться преимущественно вирусами биотипа R5.

Тем не менее в других исследованиях механизмов передачи вируса половым путем (гомосексуальным и гетеросексуальным) примерно у одной трети людей после острого инфицирования обнаруживали вирусы биотипа Х4. Некоторые другие работы показали, что у пациентов с сероконверсией могут накапливаться Х4-вирусы. Возможные причины преобладания вирусов R5 при первичной инфекции обсуждаются в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска в боковой колонке сайта).

Результаты использования методов количественного гетеродуплексного анализа инфицированных пар (сексуальных партнеров) говорят в поддержку существования разнообразных геномных вариантов вируса в период острой инфекции. У хронически инфицированных распространителей вируса в генитальных выделениях обнаруживают разновидности ВИЧ, отличающиеся от таковых в крови; последовательности нуклеотидов в геномах вирусов, связанных с клетками, также отличаются от последовательностей нуклеотидов в геномах свободных вирионов в крови.

Эти данные указывают на гетерогенность вирусов, обнаруживаемых у пациентов на бессимптомных стадиях развития инфекционного процесса, и говорят в пользу теории компартментализации (обособления субвариантов или квазивидов вируса) вируса в различных органах и тканях организма. В отличие от распространителей вируса, у пациентов после сероконверсии популяция вируса становится относительно гомогенной, что свидетельствует о передаче ограниченного числа вариантов.

К тому же вирус, обнаруживаемый вскоре после сероконверсии, представляет только один из видов, присутствующих в сперме партнерараспространителя. Эти результаты свидетельствуют о селективности передачи и размножения вируса после полового контакта.

На острой стадии ВИЧ-инфекции вирус также обнаруживают в цереброспинальной жидкости и сперме. Во многих случаях эти вирусы генетически очень похожи на вирусы крови, что говорит о быстром распространении. Однако анализ вирусов, полученных из тех же источников позднее, показывает независимую эволюцию ВИЧ в клетках мозга. Высокая концентрация вируса в сперме во время острой инфекции указывает на повышенный риск передачи вируса половым путем на ранней стадии инфекции.

Кроме того, может происходить распространение мутантных форм, устойчивых к действию лекарств и ускользающих от цитотоксических Т-лимфоцитов, что создает сложности при лечении. Селективное распространение изолятов ВИЧ рассматривается в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска в боковой колонке сайта).

Модель трансмембранного (ТМ) белка ВИЧ-1 gp41.
Показана линейная последовательность gp41 в плоскостной проекции предполагаемой структуры, построенной с помощью компьютерного моделирования, основанного на строении НА2 вируса гриппа.
Показаны а-спирали в виде модифицированных спиральных сетей с чередованием трех и четырех аминокислотных остатков на виток, соединенных простыми линиями.
Гидрофобные аминокислоты обведены темными кружками, заряженные аминокислоты находятся в прозрачных кружках, а нейтральные аминокислоты - в частично закрашенных кружках.
Неспиральные участки показаны в виде свободно изогнутых цепей; устойчивые изгибы обозначены Т, предположительные места образования дисульфидных связей - двойными линиями.
Отмечены специфические функциональные области.

- Читать "Клеточный иммунный ответ организма на острое ВИЧ-инфицирование"

Оглавление темы "Механизмы ВИЧ-инфекции":