Дифференцированные ЦТЛ содержат цитоплазматические гранулы, в состав которых входит белок перфорин, и ферменты — сериновые протеазы, так называемые гранзимы. При распознавании клетки-мишени гранулы направляются к месту клеточного контакта (иммунологического синапса) и высвобождают перфорин — белок, образующий поры в мембране. Гранзимы через образуемые перфорином поры поступают в клетку-мишень и, индуцируя каспазы, запускают апоптоз (подробно этот процесс описан в главе 6). ЦТЛ при этом остаются неповрежденными, поскольку они обладают резистентностью к собственному перфорину. Такая невосприимчивость формируется за счет молекулы катепсина В, локализованного на мембране ЦТЛ, и белка cFLIP, ингибирующего каспазу-8.

Обнаружен ряд врожденных заболеваний, обусловленных дефектом ЦТЛ. Мутация гена перфорина приводит к развитию семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, при котором органы инфильтрованы макрофагами, фагоцитировавшими ЦТЛ и не способными разрушить инфицированные вирусом клетки.
Нарушение экспрессии FasL вызывает развитие аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома 2-го типа, при котором наблюдают избыточную пролиферацию лимфоцитов.

Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) относят к клеточно-опосредованным эффекторным механизмам адаптивного иммунитета. Эта реакция развивается в ответ на повторное введение антигена и проявляется локальной воспалительной реакцией, в основе которой лежит активация Thl-клеток и макрофагов.

Выделяют три вида реакции ГЗТ: гиперчувствительность туберкулинового типа, контактная чувствительность (достигают максимума через 72 ч), гранулематозная ГЗТ (развивается через 21-28 сут).
В развитии ГЗТ можно выделить две фазы: сенсибилизирующую и эффекторную.

В первой (сенсибилизирующей, или индуктивной) фазе антиген (или гаптен, связанный с белком) поглощается клетками Лангерганса, которые затем мигрируют в Т-зависимые зоны регионарного лимфатического узла. Эти клетки представляют процессированный антиген CD4+ Т-лимфоцитам (ThO). В результате клеточного иммунного ответа появляются эффекторные клетки ТЫ и CD4+ Т-клетки памяти.
Дифференцировку Thl-лимфоцитов обеспечивают ИЛ-12, ИФН-у. ИЛ-12 продуцируют ДК, макрофаги, а ИФН-у — ЦТЛ и NK-клетки.

В эффекторной фазе Thl-клетки активируют макрофаги двумя способами:
• через контактное взаимодействие молекул CD40L на Thl-лимфоците и CD40 на макрофаге;
• через цитокииовое взаимодействие с ИФН-у.

Thl-клетки индуцируют активацию макрофага, проявляющувося в:
• усилении экспрессии Fc-рецепторов, связывающих комплекс «антиген-антитело»;
• активации НАДФН-оксидазной системы ферментов, генерирующей активные формы кислорода;
• индукции активности NO-синтазы, вызывающей образование оксида азота, участвующего во внутриклеточной цитотоксичности;
• стимуляции синтеза липидных медиаторов воспаления: лейкотриенов, простагландинов;
• усилении экспрессии молекул МНС-Н и костимулирующих молекул CD80, что активирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов. Также увеличивается экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3;
• индукции синтеза провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО-сс и ИЛ-1, затем факторов роста (ТФР-р) и факторов, стимулирующих ангиогенез. Такая реакция Манту на туберкулин развивается через 48-72 ч, характеризуется уплотнением тканей, эритемой, наличием инфильтратов мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.

Контактная (кожная) гиперчувствительность проявляется локально в зоне контакта с антигеном. Возникает часто в ответ на сенсибилизацию химическими веществами (динитрохлорбензол, пикрилхлорид, хроматы, парафенилендиамин, соли никеля и др.). Процесс сенсибилизации продолжается 10-12 сут. Клетки Лангерганса микропиноцитозом поглощают гаптенмодифицированные белки. Затем появляются Т-клетки памяти и регуляторные Т-клетки. Повторная аппликация антигена вызывает образование провоспалительных цитокинов клетками Лангерганса, а также выработку ИЛ-1а и хемокинов кератиноцитами. В результате местного образования цитокинов и хемокинов на клетках эндотелия экспрессируются молекулы адгезии и происходит миграция мононуклеарных клеток в дерму и эпидермис. Thl-клетки получают стимул от клеток Лангерганса, пролиферируют и секретируют цитокины. Таким образом поддерживается воспалительная реакция. CD8' Т-лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки эпидермиса и вырабатывают ИФН-у.

При хронических инфекционных заболеваниях, вызванных внутриклеточными патогенами, не разрушенными в макрофагах (М tuberculosis, L. donovani и др.), сенсибилизированные лимфоциты постоянно секретируют цитокины. В результате накапливаются активированные макрофаги, дифференцирующиеся в эпителиоидные и гигантские клетки Лангерганса. Вместе с пролиферирующими лимфоцитами и фибробластами эти макрофаги образуют хроническую гранулему, ограничивающую очаг персисти-рующей инфекции. Формирование гранулем происходит и при отсутствии инфекции, например при ГЗТ, вызванной цирконием, бериллием, силикатами, рядом корпускулярных антигенов, не разрушающихся в макрофагах, а также при саркоидозе. В таких гранулемах отсутствуют лимфоциты.

- Читать далее "Система комплемента. Клетки продуцирующие комплемент"