Причины и механизмы развития гипотиреоза
Гипотиреоз вызывают любые структурные или функциональные нарушения щитовидной железы, препятствующие продукции ею адекватного количества гормонов. Гипотиреоз — широко распространенное состояние. Частота явного гипотиреоза в популяции составляет 0,3%, субклинический гипотиреоз могут иметь 4% населения всего мира [7]. Распространенность гипотиреоза увеличивается с возрастом, он в 10 раз чаще наблюдается у женщин. Гипотиреоз может быть результатом нарушения работы системы гипоталамусгипофиз-щитовидная железа.
Выделяют первичный и вторичный (или центральный) гипотиреоз в зависимости от того, развился ли он вследствие патологии самой щитовидной железы (первичный) или в результате заболеваний гипофиза и гипоталамуса (вторичный). Первичный гипотиреоз составляет абсолютное большинство наблюдений гипотиреоза и может сопровождаться увеличением щитовидной железы (зобом). Первичный гипотиреоз может быть врожденным, приобретенным или аутоиммунным.
Врожденный гипотиреоз чаще всего возникает в результате эндемичного дефицита йода в воде и пище. Редкой формой врожденного гипотиреоза является нарушение метаболизма щитовидной железы (дисморфогенетический зоб), т.е. нарушение синтеза тиреоидных гормонов, а именно:
(1) транспорта йодида в тиреоциты;
(2) связывания йодида с тирозиновыми остатками тиреоглобулина;
(3) объединения молекул йодтирозина с образованием гормонально активных Т3 и Т4.
Самой частой причиной дисморфогенетического зоба являются мутации гена ТРО (тиреоидной пероксидазы). Синдром Пендреда, характеризующийся гипотиреозом и нейросенсорной тугоухостью, обусловлен мутациями гена SLC26A4, продукт которого, пендрин, является транспортером анионов и экспрессируется на апикальной поверхности тиреоцитов и во внутреннем ухе.
В редких случаях возможно полное отсутствие паренхимы щитовидной железы (агенезия щитовидной железы) или железа может быть сильно уменьшена в размерах (гипоплазия щитовидной железы). У лиц с агенезией щитовидной железы описаны зародышевые мутации факторов транскрипции, которые экспрессируются в развивающейся щитовидной железе и регулируют дифференцировку фолликулов, — тиреоидного фактора транскрипции 2 (TTF-2), также известного как FOXE1, и гена РАХ8. Кроме того, у таких пациентов обычно присутствуют мальформации других органов и систем.
Инактивирующие зародышевые мутации гена TSHR (рецептора TSH) являются редкой генетической причиной изолированного гипотиреоза (отметим, что активирующие соматические мутации гена TSHR обнаруживаются в автономных узлах щитовидной железы; см. далее). Резистентность к тиреоидным гормонам является редким аутосомно-доминантным заболеванием, вызываемым наследственными мутациями рецептора тиреоидных гормонов, при которых нарушается способность рецептора связываться с гормонами щитовидной железы. У пациентов отмечается резистентность всех тканей к тиреоидным гормонам, несмотря на высокие уровни циркулирующих Т3 и Т4. Поскольку гипофиз также невосприимчив к тиреоидным гормонам, концентрация TSH обычно повышена.
Приобретенный гипотиреоз может быть обусловлен хирургическим удалением паренхимы щитовидной железы либо тотальной тиреоидэктомией с целью лечения гипертиреоза или первичной опухоли железы. Также паренхима щитовидной железы может быть повреждена при облучении, вызванном введением радиоактивного йода для лечения гипертиреоза, или лучевой терапии в области шеи. Приобретенный гипотиреоз могут вызывать лекарственные препараты, используемые для снижения секреции щитовидной железы (например, метимазол и пропилтиоурацил), а также для лечения других заболеваний (например, литий, p-аминосалициловая кислота).
Аутоиммунный гипотиреоз является самой частой причиной гипотиреоза в неэндемичных по дефициту йода регионах. В большинстве случаев аутоиммунный гипотиреоз является проявлением тиреоидита Хашимото. При этом заболевании в крови обнаруживают циркулирующие аутоантитела, включая антимикросомальные, антитиреоидпероксидазные и антитиреоглобулиновые, а щитовидная железа обычно увеличена в размерах (зоб). Аутоиммунный гипотиреоз может быть изолированным заболеванием или сочетаться с аутоиммунным полиэндокринным синдромом типов 1 и 2.
Вторичный гипотиреоз связан с дефицитом TSH и, значительно реже, с дефицитом TRH. Любая из причин гипопитуитаризма (например, опухоль гипофиза, послеродовой некроз гипофиза, травма и негипофизарные опухоли) или повреждение гипоталамуса опухолевым процессом, при травме, лучевой терапии или на фоне инфильтративного заболевания может привести к развитию вторичного гипотиреоза.
Классическими клиническими проявлениями гипотиреоза являются кретинизм и микседема.
Секреция гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4) контролируется тройными факторами, выделяемыми как гипоталамусом, так и передней долей гипофиза.
Снижение уровней Т3 и Т4 стимулирует выделение тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) из гипоталамуса и тиреотропного гормона (TSH) из передней доли гипофиза, что повышает уровни Т3 и Т4.
Повышение уровней Т3 и Т4 по принципу отрицательной обратной связи ингибирует секрецию как TRH, так и TSH.
TSH связывается со своим рецептором на фолликулярном эпителии щитовидной железы, что приводит к активации G-белков и цАМФ-опосредованному синтезу и выделению гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4).
В периферических тканях Т3 и Т4 взаимодействуют с рецептором тиреоидных гормонов и образуют комплекс гормон-рецептор.
Этот комплекс перемещается в ядро и связывается с тиреоид-чувствительными участками целевых генов для запуска транскрипции.
ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.
Видео урок гормоны щитовидной железы в норме и при болезни
- Читать "Причины и механизмы развития кретинизма"
Оглавление темы "Патогенез болезней щитовидной железы":- Причины и механизмы развития гипотиреоза
- Причины и механизмы развития кретинизма
- Причины и механизмы развития микседемы
- Причины и механизмы развития воспаления щитовидной железы (тиреоидита)
- Причины и механизмы развития тиреоидита Хашимото
- Причины и механизмы развития подострого гранулематозного тиреоидита (тиреоидита де Кервена)
- Причины и механизмы развития подострого лимфоцитарного тиреоидита (тиреоидита Риделя)
- Причины и механизмы развития болезни Грейвса
- Причины и механизмы развития диффузного простого зоба
- Причины и механизмы развития многоузлового зоба