Рак мочевого пузыря в США составляет 7% всех злокачественных опухолей и 3% в структуре смертности от злокачественных заболеваний. Около 95% опухолей мочевого пузыря имеют эпителиальное происхождение, остальные — мезенхимальное.

Большинство эпителиальных опухолей образуются из уротелия (переходных клеток), поэтому их называют уротелиалъными или переходно-клеточными опухолями. Уротелиальные опухоли составляют 90% всех опухолей мочевого пузыря и варьируют от маленьких доброкачественных опухолей, которые могут никогда не трансформироваться в злокачественные, до агрессивных опухолей с большим риском летальности.

Многие уротелиальные опухоли являются первично множественными. Уротелиальные опухоли наиболее часто локализуются в мочевом пузыре, но могут локализоваться в любом месте, где есть уротелий, — от почечной лоханки до дистальной части уретры.

Выделяют два предраковых поражения, имеющих высокий риск трансформации в инвазивную уротелиальную карциному: папиллома (неинвазивная папиллярная опухоль) и плоская неинвазивная карцинома. Чаще наблюдаются папилломы, которым предшествует папиллярная гиперплазия уротелия. Эти опухоли характеризуются рядом атипических признаков, и классификация опухолей зависит от их биологического поведения.

Плоская неинвазивная уротелиальная карцинома относится к группе карциномы in situ. Термин «карцинома in situ» используют для обозначения изменений эпителия с признаками злокачественности без инвазии за пределы базальной мембраны. Такие изменения соответствуют атипии высокой степени.

У 50% пациентов с инвазивной карциномой мочевого пузыря обнаружение предраковых поражений не представляется возможным, поскольку на момент обследования эти больные уже имеют крупное, нередко изъязвленное высокозлокачественное образование, которое инвазирует стенку мочевого пузыря, тем самым нарушая структуру предракового поражения. Ухудшает прогноз инвазия опухоли в собственную пластинку слизистой оболочки мочевого пузыря, но основной причиной снижения выживаемости является инвазия в детрузор. В последнем случае уровень 5-летней летальности составляет 30%.

В таблице ниже приведены две основные классификации этих опухолей. Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1973 г. подразделяет все уротелиальные опухоли на доброкачественные папилломы и новообразования с низким потенциалом озлокачествления и уротелиальные карциномы трех степеней злокачественности. Последняя классификация, основанная на положениях, принятых International Society of Urological Pathology (ISUP) в 1998 г., и уточненная ВОЗ в 2004 г., включает доброкачественные папилломы, новообразования с низким потенциалом озлокачествления и низко- и высокодифференцированные уротелиальные карциномы.

Морфология рака мочевого пузыря. Существует четыре морфологических варианта уротелиальных опухолей: от истинно папиллярных до узловых или плоских. Папиллярные новообразования представляют собой приподнятые над эпителием разрастания красного цвета, варьирующие по размеру от небольших, не превышающих 1 см в диаметре, до крупных, размером 5 см. При мультицентрическом росте опухоль может иметь разный вид.

Как было отмечено ранее, гистологические различия могут варьировать от доброкачественной папилломы до высокоагрессивных анапластических видов рака. Большинство папиллярных опухолей являются высокодифференцированными. Распространенная локализация — боковая или задняя стенка дна мочевого пузыря.

Уротелиальные папилломы составляют около 1% всех опухолей мочевого пузыря и чаще встречаются у молодых пациентов. Обычно это экзофитные папилломы —солитарные, небольшие (0,5-2,0 см) нежные структуры на ножке. Центральный стержень каждого пальцевидного сосочка состоит из рыхлой, фиброваскулярной ткани, покрытой эпителием, который гистологически идентичен нормальному уротелию. Рецидивы и прогрессирование такой опухоли наблюдаются редко, тем не менее пациентов следует длительно наблюдать.

Инвертированные папилломы представляют собой анастомозирующие тяжи цитологически неизмененного уротелия, распространяющиеся к собственной пластинке слизистой оболочки мочевого пузыря. Эти доброкачественные новообразования иссекают хирургическим путем.

Папиллярные уротелиальные новообразования с низким потенциалом озлокачествления гистологически сходны с папилломой и отличаются только утолщенным уротелием или диффузным увеличением ядер. Фигуры митоза обнаруживают редко. При цистоскопии папиллярные уротелиальные новообразования с низким потенциалом озлокачествления часто выглядят более крупными, чем папилломы, и могут быть неотличимы от низко- и высокодифференцированных папиллярных злокачественных опухолей. Папиллярные уротелиальные новообразования с низким потенциалом озлокачествления могут рецидивировать, сохраняя свою морфологию, но не склонны к инвазивному росту и редко трансформируются в более злокачественную опухоль, которая характеризуется инвазией и прогрессированием.

Высокодифференцированные папиллярные уротелиальные карциномы имеют упорядоченное гистологическое и клеточное строение. Сохранены клеточная полярность и комплексность. Наблюдаются минимальные, но четко выраженные признаки ядерной атипии: отдельные гиперхромные ядра, редкие фигуры митоза, преимущественно в направлении основания, и небольшие различия в размере и форме ядер. Высокодифференцированная карцинома может рецидивировать, несмотря на то что нечасто растет инвазивно. Эти опухоли редко представляют опасность для жизни пациента.

Низкодифференцированные папиллярные уротелиальные карциномы состоят из утративших межклеточные контакты клеток с крупными гиперхромными ядрами. Эти опухолевые клетки слущиваются и попадают в мочу, в результате на базальной мембране могут остаться только единичные клетки карциномы. Для некоторых опухолевых клеток характерна полная анаплазия. Часто встречаются фигуры митоза, нередко атипичные. Наблюдаются структурная атипия и нарушение клеточной полярности. Эти опухоли характеризуются более высоким риском инвазии в мышечный слой и прогрессирования, чем высокодифференцированные новообразования, а наличие инвазии свидетельствует о значительном метастатическом потенциале.

По данным литературы, менее 10% высокодифференцированных опухолей являются инвазивными, в то время как инвазия наблюдается в 80% случаев низкодифференцированных карцином. Агрессивные опухоли сначала распространяются в стенку мочевого пузыря, а на более поздних стадиях — в предстательную железу, семенные пузырьки, мочеточники и забрюшинное пространство. В некоторых случаях образуются свищевые ходы во влагалище и прямую кишку. Около 40% опухолей с глубокой инвазией метастазируют в регионарные лимфоузлы. В дальнейшем происходит гематогенная диссеминация, преимущественно в печень, легкие и костный мозг.

Плоская неинвазивная уротелиальная карцинома отличается наличием цитологически злокачественных клеток в уротелии. Плоская неинвазивная уротелиальная карцинома может характеризоваться как клеточной атипией во всех слоях уротелия, так и наличием в неизмененном уротелии отдельных злокачественных клеток (последнее называют педжетоидным распространением). Обычно такая опухоль макроскопически выглядит как участок гиперемированного, зернистого, утолщенного эпителия без выраженного роста в полость мочевого пузыря.

Как правило, определяется мультифокальный рост с поражением большей части поверхности мочевого пузыря и распространением на мочеточники и уретру. Без лечения карцинома in situ переходит в инвазивную в 50-75% случаев.

Инвазивной уротелиальной карциноме предшествует неинвазивная уротелиальная карцинома, обычно низкодифференцированная или карцинома in situ. Инвазия в мышечный слой имеет большое прогностическое значение, а ошибки по стадированию во время биопсии представляют серьезную проблему. Прогноз определяется по глубине инвазии на момент постановки первичного диагноза. Почти все инфильтративные уротелиальные карциномы являются низкодифференцированными, поэтому градация инфильтративного компонента в этом случае не столь важна в отличие от значимости градации неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномы.

Редкими видами уротелиальной карциномы являются гнездный вариант с обманчиво малоизмененной цитологией, лимфоэпителиомоподобная карцинома и микропапиллярная карцинома.

Другие эпителиальные опухоли. Плоскоклеточные карциномы составляют 3-7% опухолей мочевого пузыря в США, но в странах, эндемичных по шистосомозу, они встречаются гораздо чаще. Карциномы, полностью состоящие из плоских эпителиальных клеток, почти всегда обусловлены постоянным раздражающим воздействием и хроническим воспалением. Уротелиальные карциномы с участками плоскоклеточной карциномы (смешанные опухоли) встречаются чаще, чем чисто плоскоклеточные карциномы. Для большинства опухолей характерны инвазия, грибовидный рост или инфильтрация и изъязвление.

Степень клеточной дифференцировки широко варьирует: от высокодифференцированных образований, продуцирующих большое количество кератина, до анапластических опухолей с фокальными признаками плоскоклеточной дифференцировки.

Аденокарциномы мочевого пузыря — редкие опухоли, гистологически идентичные аденокарциномам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Некоторые из них образуются из рудиментов урахуса или ассоциируются с выраженной кишечной метаплазией.

Мелкоклеточные карциномы мочевого пузыря неотличимы от мелкоклеточной карциномы легкого и, как правило, ассоциируются с уротелиальной карциномой, плоскоклеточной карциномой или аденокарциномой мочевого пузыря.

Эпидемиология и патогенез рака мочевого пузыря

Карцинома мочевого пузыря чаще встречается у мужчин, в основном городских жителей развитых стран. Соотношение мужчин и женщинам составляет 3 : 1. Около 80% больных раком мочевого пузыря — пациенты в возрасте 50-80 лет. Карцинома мочевого пузыря, за редким исключением, не является семейным заболеванием.

В развитии уротелиальной карциномы играют ключевую роль следующие факторы:
- курение имеет большое значение в развитии уротелиальной карциномы — увеличивает риск заболевания в 3-7 раз в зависимости от интенсивности и стажа курения. 50-80% всех карцином мочевого пузыря у мужчин связаны с курением сигарет (сигары, трубки и бездымный табак ассоциируются с меньшим риском);
- воздействие ароматических аминов, особенно 2-нафтиламина и его производных, рассмотрено при описании химического канцерогенеза. Рак развивается через 15-40 лет после первого воздействия;
- инвазия S. haematobium в эндемичных районах (Египет, Судан). Яйца гельминта, отложенные в стенке мочевого пузыря, поддерживают в ней хронический воспалительный процесс, который приводит к прогрессирующей плоскоклеточной метаплазии и дисплазии слизистой и иногда неоплазии. 70% опухолей являются плоскоклеточными, остальные — уротелиальными или железистыми (реже);
- длительный прием анальгетиков;
- длительный и в больших дозах прием циклофосфамида (иммуносупрессивного препарата) приводит к геморрагическому циститу и повышает риск рака мочевого пузыря;
- облучение мочевого пузыря по поводу других злокачественных опухолей малого таза увеличивает риск уротелиальной карциномы. В этом случае рак мочевого пузыря развивается через много лет после лучевой терапии.

Установлено несколько генетических изменений, наблюдаемых при уротелиальной карциноме. Наиболее распространены (30-60%) моносомия по 9-й хромосоме или делеции 9р и 9q наряду с делециями 17р, 13q, 11p и 14q. Делеции 9-й хромосомы являются единственными изменениями, часто встречающимися при поверхностных папиллярных опухолях и иногда — при плоских неинвазивных карциномах.

Делеции 9р (9р21) затрагивают ген-супрессор опухолей р16/INК4а, который кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK), а также ген-супрессор опухолей р15 (локус его на плече хромосомы 9q еще не установлен). Многие инвазивные уротелиальные карциномы также имеют делеции 17р (локус гена р53) и мутации р53, указывающие на то, что изменения р53 играют определенную роль в развитии уротелиального рака. Мутации гена р53 выявляют также при карциноме in situ.

На основе этих данных для мочевого пузыря была предложена гипотеза двух путей онкогенеза. Первый путь запускается при наличии делеций 9р и 9q, что ведет к развитию поверхностных папиллярных опухолей, некоторые из которых при наличии мутации гена р53 могут перейти в стадию инвазии. Второй путь, возможно, инициируется мутациями гена р53 и способствует формированию карциномы in situ, а при утрате 9-й хромосомы карцинома становится инвазивной.

- Читать "Клиника рака мочевого пузыря"

1. Виды врожденных аномалий мочеточников
2. Морфология воспаления мочеточника
3. Виды опухолей мочеточника
4. Причины закупорки (обструкции) мочеточника
5. Виды врожденных аномалий мочевого пузыря
6. Механизмы развития и морфология цистита
7. Варианты метаплазии эпителия мочевого пузыря
8. Механизмы развития и морфология рака мочевого пузыря
9. Клиника рака мочевого пузыря
10. Мезенхимальные опухоли мочевого пузыря