а) Клинический случай. Женщина, 34 года, нерегулярные менструации. За последние 6 мес у нее было всего две легкие менструации. У нее нет каких-либо других симптомов. При обследовании ее индекс массы тела составлял 37, т.е. у нее ожирение. У нее обильные прыщи и растут усы. По результатам исследований ФСГ, ЛГ и эстроген в норме, а также слегка повышен тестостерон и нормальный дегидроэпиандростерон. Результат исследования функции щитовидной железы и уровня пролактина в норме. Каков самый вероятный диагноз?

Аменорея, отсутствие менструации, может быть первичной или вторичной. У девушки, у которой не наступило менархе, имеет место первичная аменорея. Это состояние проявляется у подростков и не будет рассматриваться здесь. Вторичная аменорея возникает у женщины, у которой ранее были нормальные менструации, но пропущены три цикла или же менструация отсутствует >6 мес. Это может быть связано с дисфункцией любого компонента оси «гипоталамус — гипофиз — яичники — матка».

Олигоменорея — это редкая менструация (с интервалом >35 дней), часто нерегулярная, у женщины, у которой до этого были регулярные менструации. Отличительные признаки и подход те же, что и для вторичной аменореи.

Вирилизация — это развитие мужских физических признаков у женщины. Это включает в себя гирсуитизм (чрезмерный рост волос по мужскому типу в андрогензависимых областях, например усы, волосы на груди, волосы на половых органах), снижение тембра голоса, увеличение мышечной массы, акне, выпадение волос по мужскому типу, олигоменорею и аменорею. Вирилизация указывает на избыток андрогенов.

Вторичная аменорея и олигоменорея

1. Исключение беременности и экзогенных гормонов. Самой распространенной причиной аменореи является беременность, а также прием (или недавнее прекращение такового) гормональных контрацептивов (пероральные таблетки, имплантируемое устройство и т.д.). Их следует исключить. Назначьте тест мочи на беременность или анализ уровня β-ХГЧ в сыворотке. Кровомазание или олигоменорея не исключают беременности, так как кровотечение в I триместре возникает часто.

2. Локализация дефекта. Клинический анамнез может сразу же указать на этиологию. При неудаче гормональный профиль (ФСГ, ЛГ, эстроген, тестостерон и пролактин) локализует поражение на оси «гипоталамус — гипофиз — яичники — матка» и указывает на конкретные этиологии.

А. Дисфункция гипоталамуса приводит к недостаточному уровню гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ) (не измеряется напрямую) и, в свою очередь, к недостаточной стимуляции ФСГ, ЛГ и эстрогена. Поэтому биохимическая картина — одно из состояний: низкий/аномально нормальный уровень ФСГ, ЛГ и эстрогенов с нормальным уровнем тестостерона и пролактина:

• Функциональная гипоталамическая аменорея. Отражает энергосбережение в состоянии дефицита питательных веществ — серьезные заболевания, потеря массы тела из-за анорексии или мальабсорбции, интенсивные физические нагрузки, например соревновательные виды спорта, или сильный психологический стресс. Клинический анамнез может быть очевидным или неявным (например, психологические стрессоры). У многих пациенток с «идиопатической» аменореей наблюдается функциональная гипоталамическая этиология.

• Структурное расстройство гипоталамуса. Опухоли, инфильтрация (например, саркоидоз, гистиоцитоз из клеток Лангерганса). Это редкое состояние. Рассмотрите их, если есть другие признаки неврологической дисфункции (например, выраженные изменения настроения и личности, очаговое неврологическое расстройство) или сильная головная боль.

Дополнительные исследования:
- МРТ гипоталамуса

Б. Дисфункция гипофиза:

• Аденома и другие структурные поражения. Помимо аменореи, могут быть нарушения функции других осей гормонов гипофиза с гипотиреозом (вялость, непереносимость холода, увеличение массы тела), гипокортицизмом (постуральная гипотензия, гипогликемия) и т.д.

Дополнительные исследования:
- Проведите исследование функции щитовидной железы, уровня кортизола и гормонов роста.
- МРТ гипофиза для поиска аденомы

P.S. Разберитесь с понятием «аномально нормальный». При недостатке эстрогена соответствующим физиологическим ответом является стимуляция ФСГ и ЛГ, следовательно, «нормальный» уровень ФСГ/ЛГ на самом деле должен быть низким.

Гиперпролактинемия распространена и может привести к галакторее. Она может быть вызвана аденомой, продуцирующей пролактин, или компрессией воронки гипофиза (пролактин ингибируется дофамином гипоталамуса; при компрессии воронки ингибирование не происходит), Структурные поражения гипофиза включают в себя следующие.

- Аденомы гипофиза. Проверьте поля зрения. Большая аденома может также вызвать двустороннюю височную гемианопсию.

- Ятрогенные причины. Предыдущая операция, лучевая терапия черепа.

- Синдром Шихана. При массивной кровопотере во время родов.

- Инфильтрация. Гемохроматоз, саркоидоз или гистиоцитоз из клеток Лангерганса

• Лекарства. Гиперпролактинемия из-за антагонистов допамина, например галоперидола, метоклопрамида.

• Заболевание щитовидной железы. Может нарушать функцию полового гормона

Дополнительные исследования:
- Исследование функции щитовидной железы

В. Дисфункция яичников:

• СПКЯ. Сопровождается олигоменореей, легким гиперандрогенизмом (акне, гирсутизм, выпадение волос по мужскому типу) и поликистозными яичниками. У пациентов часто возникает метаболический синдром (например, ожирение и сахарный диабет). По результатам биохимических анализов обнаруживаются слегка повышенный уровень тестостерона, слегка повышенный уровень ЛГ/ФСГ и эстрогена, а также нормальный уровень пролактина. Это диагноз исключения, поэтому следует учитывать отличительные признаки (например, синдром Кушинга и опухоль надпочечников), в частности, тяжелый гиперандрогенизм больше указывает на опухоль надпочечников, чем на СПКЯ.

Дополнительные исследования:
- УЗИ органов малого таза на поликистозные яичники.
- Метаболический скрининг на сахарный диабет, уровень липидов и т.д.

• Недостаточность функции яичников. При таких расстройствах яичники не вырабатывают эстроген. Пациентки испытывают симптомы менопаузы, например приливы жара, сухость влагалища, нарушение сна и снижение либидо. На биохимическом уровне низкий уровень эстрогена приводит к выраженной стимуляции ФСГ и ЛГ нормальным гипофизом. Уровень тестостерона и пролактина в норме.
- Менопауза. Наступает после 40 лет.
- Синдром преждевременного истощения яичников. Истощение ооцитов до 40 лет. Может развиваться первично или на фоне химиотерапии, лучевой терапии или аутоиммунного заболевания.
- Хирургическая оофорэктомия

Дополнительные исследования:
- Проверка на осложнения, например остеопороз

• Синдром Тернера. Молодая пациентка с первичной или вторичной аменореей, низким ростом, дизморфизмом и нормальными вторичными половыми признаками. Биохимическая картина (высокий уровень ЛГ/ ФСГ, низкий уровень эстрогена) похожа на картину при недостаточности функции яичников (механизм проявляется в раннем фолликулярном истощении)

Дополнительные исследования:
— Кариотип

Г. Дисфункция матки. Все гормоны в норме, но целевой орган (матка) не реагирует на них. Например:

• Синдром Ашермана. Внутриматочные спайки вследствие неоднократных операций (например, предыдущие гинекологические процедуры) или генитального ТБ

Дополнительные исследования:
— УЗИ может быть наводящим, но не окончательным
— Гистероскопия

• Хирургическая гистеректомия.

Д. Расстройства надпочечников. См. следующий раздел

Вирилизация и гирсутизм

Проявления избытка андрогенов варьирует в зависимости от группы пациентов: у женщин проявляется вирилизация, у мальчиков предпубертатного возраста — преждевременное половое созревание, а у мужчин после пубертата клинических проявлений мало.

Клиническая картина

Во многих случаях клиническая картина явно указывает на этиологию.

• Андроген-продуцирующая опухоль надпочечников или яичников. Сопровождается резкой и тяжелой вирилизацией, особенно в более позднем возрасте. Чаще всего это связано с опухолью надпочечников — либо с карциномой (часто крупной к моменту проявления клинических симптомов), либо с аденомой (менее распространена). Проявления опухоли яичников, продуцирующей андроген, могут быть такими же, и ее можно отличить от опухоли надпочечников по уровню дегидроэпиандростерона (см. ниже).

• СПКЯ. Гирсутизм (не тяжелая вирилизация) с олиго- или аменореей, бесплодием и ожирением.

• Синдром Кушинга. Увеличение массы тела с кушингоидными признаками (центральное ожирение, лунообразное лицо, растяжки на животе, тонкая кожа), умеренный гирсутизм и акне.

• Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников. Возникает из-за дефекта в пути метаболизма стероидов (дефектное 21-гидроксилирование 17-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол). При классической врожденной гиперплазии надпочечников серьезный дефект ферментов приводит к недостаточной выработке глюкокортикоидов и минералокортикоидов, которые в младенчестве проявляются в виде недостаточности надпочечников и потери соли. При неклассической врожденной гиперплазии надпочечников дефект ферментов умереннее. Поддерживается достаточное производство глюкокортикоидов и минералокортикоидов, хотя и при повышенном уровне АКТГ (стимулируется в ответ на снижение уровня кортизола), вследствие чего генерируются избыточные предшественники стероидов, которые сбрасываются в путь производства андрогенов. Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается первичной аменореей или во взрослом возрасте признаками избытка андрогенов, которые могут быть неотличимы от СПКЯ.

• Препараты, содержащие андрогены. Это характерно для некоторых (часто запрещенных) допингов.

Биохимическая дифференциация

Измерьте уровень ФСГ, ЛГ, эстрогена, тестостерона и дегидроэпиандростерона. Дальнейшие тесты, которые могут помочь в выявлении причин вирилизации, приведены в таблице ниже.

Дальнейшие шаги:
• Подозреваемые опухоли надпочечников. Назначьте КТ или МРТ надпочечников.
• Синдром Кушинга. Определите этиологию путем исследований.

P.S. Используя полученные знания, запишите свой подход к клиническому случаю в начале данной статьи, ПРЕЖДЕ ЧЕМ читать дальнейшее обсуждение.

б) Обсуждение случая. У этой женщины ожирение, олигоменорея и умеренный гиперандрогенизм. Биохимические анализы свидетельствуют об отсутствии отклонений в оси «гипоталамус — гипофизар— яичники». Повышенный уровень тестостерона при нормальном уровне дегидроэпиандростерона подразумевает, что такое повышение вызвано причинами, не связанными с надпочечниками (т.е. опухоль надпочечников маловероятна). Эта картина лучше всего подходит под описание синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). На гинекологическом УЗИ могут быть видны кисты яичников.

СПКЯ — это диагноз исключения. Если ожирение преимущественно центральное с кушингоидными признаками в виде лунообразного лица, растяжек на животе и тонкой кожи, следует провести дексаметазоновую пробу. Если вирилизация быстро прогрессирует или становится тяжелой, необходимо срочно исключить андроген-продуцирующую опухоль надпочечников или яичников. Далее нужно измерить уровень дегидроэпиандростерона, который будет высоким, если симптомы вызваны надпочечниками.

Метаболические последствия СПКЯ значительны. Сделайте скрининг на сахарный диабет (уровень глюкозы натощак), гиперлипидемию (уровень липидов натощак), обструктивное апноэ во сне и жировую болезнь печени (ферменты печени). Меры по потере массы тела и снижению коэффициента сердечно-сосудистого риска нужно принимать в тандеме с устранением менструальных отклонений СПКЯ.

в) Основные концепции:

1. Определяя подход к лечению аменореи или олигоменореи, уделите внимание всем компонентам оси «гипоталамус — гипофиз _ яичники (СПКЯ, недостаточность функции яичников) — матка». Дисфункция каждого из них приводит к формированию характерного гормонального профиля.

2. Быстро развивающаяся тяжелая вирилизация с высоким уровнем дегидроэпиандростерона предполагает опухоль надпочечников. Более легкий гирсутизм может быть вызван синдромом Кушинга, синдромом поликистозных яичников или неклассической врожденной гиперплазией надпочечников

г) Часто возникающие ошибки:

1. Всегда исключайте беременность и применение пероральных противозачаточных таблеток, так как они являются самыми распространенными причинами вторичной аменореи.

2. Остерегайтесь аномально нормальных показателей: у пациенток с недостатком эстрогена «нормальный» уровень ФСГ/ЛГ не является нормой

д) Вопросы:

1. ОБСУЖДАЙТЕ! Олигоменорея распространена, и многих пациенток она не беспокоит. В каких случаях олигоменорея может быть отклонением от нормы и по каким признакам в анамнезе или при обследовании вы бы поняли, что нужно провести дальнейшие исследования?

2. ИССЛЕДУЙТЕ! Проявления опухоли гипофиза различны. Можете ли вы перечислить некоторые из них и объяснить их патофизиологическую основу?

3. ДВИГАЙТЕСЬ ДАЛЬШЕ! Опухоли надпочечников часто находят случайно («инциденталомы») на снимках КТ брюшной полости, выполненных по другим причинам (т.е. без клинических подозрений на опухоль надпочечников). Какой подход вы бы применили к надпочечниковой опухоли

- Вернуться в оглавление раздела "Пропедевтика внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.8.2022