Изменения нейэроэндокринной системы при ревматоидном артрите

В эксперименте было продемонстрировано, что при ревматоидном артрите (РА) после стимуляции с помощью стресс-тестов или упражнений снижается активность системы ГГН, даже при нормальных базальных уровнях АКТГ и кортизола в крови (Dekkers и соавт., 2001; Pool и соавт., 2004).

У пациентов с РА были продемонстрированы более низкие уровни стероидных гормонов по сравнению с ИЛ-6 или ФНО, также во время острых реакций (Straub и соавт., 2002b).

Для пациентов с РА после наблюдений за снижением секреции кортизола и андрогенов надпочечников была сформулирована гипотеза об «относительной недостаточности надпочечников» (Cutolo и соавт., 2003b).

Кроме того, несмотря на свою центральную противовоспалительную роль, на локальном уровне, например, в синовиальной жидкости пациентов с РА, КРГ, по-видимому, также играет провоспалительную роль (Crofford и соавт., 1993). Местно, в синовиальных клетках, транскрипционная активность промотора КРГ усиливается провоспалительными цитокинами (Webster и соавт., 2002).

В подтверждение роли андрогенов в развитии РА в недавнем исследовании было продемонстрировано, что ген подверженности РА кодирует кофактор 17,20-лиазной активности, цитохром b5, в гене CYB5A, регулирующем решающий этап синтеза андрогенов (Stark и соавт., 2013).

Исследования на людях показали значительно более низкую концентрацию тестостерона и производных свободного тестостерона, а также значительно более высокую концентрацию ЛГ и ФСГ в сыворотке крови мужчин с РА и анкилозирующим спондилитом (Cutolo и соавт., 1988; Tengstrand и соавт., 2002).

Было продемонстрировано, что при РА повышенные концентрации эстрогенов могут оказывать активирующее действие на пролиферацию синовиальных клеток, включая макрофаги и фибробласты (Cutolo и соавт., 2003с).

Более того, полиморфизм гена пролактина PRL-1149G/T (rsl341239) со сниженной продукцией гормона был ассоциирован с меньшим риском развития РА (Lee и соавт., 2009). Было изучено возможное участие пролактина в воспалительных процессах, даже учитывая, что его уровни при аутоиммун-ных/воспалительных заболеваниях, по-видимому, нормальные или слегка повышенные (Walker и Jacobson, 2000а).

Фактически, пролактин может секретироваться иммунными клетками и фибробластами человека, и он обладает многими иммуностимулирующими свойствами, в основном действуя на Т-хелперы 1-го типа (Walker и Jacobson, 2000b; Matera и соавт., 2000; Jara и соавт., 2011).

В ходе дальнейшего подтверждения роли цитокинов в нарушении гормонального баланса было продемонстрировано, что биологические препараты против ФНО и ИЛ-6 восстанавливают функцию системы ГГН и секрецию гормонов надпочечников (Straub и соавт., 2003; Ernestam и соавт., 2007). Аналогичным образом, было показано, что терапия, направленная на снижение воспалительных цитокинов, оказывает положительное влияние на работу системы гипоталамус—гипофиз—половые железы, определяя значительный рост уровней тестостерона в крови у мужчин, страдающих РА, после лечения (Tengstrand и соавт., 2009).

Патофизиология ревматоидного артрита. Изображены некоторые цитокины и клеточные взаимодействия, которые считаются ключевыми факторами при ревматоидном артрите. (ADAMTS5 — аггреканаза; ИЛ — интерлейкин; М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор; ММП — матриксная металлопротеиназа; RANKL — лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В; ФНО — фактор некроза опухоли)

При РА совместное противовоспалительное действие функций СНС и системы ГГН, по-видимому, отсутствует. Следовательно, низкий уровень кортизола по отношению к нейротрансмиттерам СНС может привести к провоспалительному конечному эффекту (Harle и соавт., 2006). Другие примечательные данные исследований на животных свидетельствуют о положительном влиянии СНС на течение коллаген-индуцированного артрита на поздней стадии заболевания и возможном отрицательном влиянии на этапе до появления симптоматики.

Похоже, что одним из эффектов ранней фазы работы симпатических нервных волокон является стимуляция CD4+ и CD25+ Т-клеток (Harle и соавт., 2008; Capellino и соавт., 2010).

Кроме того, при РА холинергические нервные волокна блуждающего нерва, оказывающие противовоспалительный эффект, по-видимому, играют роль в уменьшении воспаления, и их стимуляция влияет на оценку активности заболевания посредством ингибирования продукции цитокинов (Levine и соавт., 2014; Koopman и соавт., 2016).

В синовиальной ткани продукты синтеза клеток нервной системы оказывают важное модулирующее действие. Субстанция Р экскретируется ноцицептивными нервными волокнами и определяет некоторые противовоспалительные эффекты при воздействии на естественные киллеры, а также на макрофаги, фиброциты, тучные клетки, лимфоциты, а также, вероятно, участвует в усилении болевого стимула (O’Shaughnessy и соавт., 2006).

Гипотетическое лечение с использованием противовоспалительного действия цАМФ при хроническом воспалении заключалось в предотвращении деградации цАМФ посредством ингибирования фосфодиэстеразы-4. Однако было продемонстрировано, что ингибирование фосфодиэстеразы-4 при РА неэффективно. Недавние исследования продемонстрировали, что взаимодействие фосфодиэстеразы-4/|3-аррестина с (3-адренорецепторами приводит к провоспалительным изменениям, вызывая переключение с передачи сигналов Gas на Gai и активацию ERK1/2.

Этот феномен, скорее всего, ответственен за снижение эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы-4 и агонистов Ga при РА (Jenei-Lanzl и соавт., 2015; Straub и Cutolo, 2001).

В последних исследованиях было показано, что в развитии воспаления при РА важную роль играют нейротрансмиттеры, такие как серотонин. Фактически при коллаген-индуцированном артрите у мышей с дефицитом Tph1 (-/-) достигается заметное снижение периферической концентрации серотина и значительное увеличение уровня ИЛ-17 в лапах и лимфоцитов Тх-17 в дренирующих лимфатических узлах, в то время как количество Т-регуляторных клеток снижается (Chabbi-Achengli и соавт., 2016).

Наконец, при РА снижение секреция СТГ, циркадная ритмичность симптомов и высвобождение провоспалительных цитокинов хорошо изучены. В результате этого в последних рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) предлагается применение экзогенных ГКС на основании диагноза, поскольку это может действовать в качестве «заместительной терапии» (Straub и Cutolo, 2016).

Более того, была показана большая эффективность предотвращения циркадной активации медиаторов воспаления иммунной системы при применении экзогенных стероидов с пиком высвобождения в ночное время. Таким образом, для применения стероидов, имеющих лучшее соотношение цена/эффект, была разработана концепция хронотерапии, которая, вероятно, будет применяться также в отношении базисных противовоспалительных препаратов и нестероидных противовоспалительных препаратов (Paolino и соавт., 2017).

Интересно, что Нобелевская премия по медицине в 2017 г. была присуждена за исследования циркадных ритмов, что обеспечило дальнейший сценарий развития хронотерапии (Guo и соавт., 2016).

Видео этиология, патогенез ревматоидного артрита

- Читать "Изменения нейэроэндокринной системы при ревматической полимиалгии, гигантоклеточном артериите"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.1.2023