Аминогликозиды - механизм действия, побочные реакции

Фармакология:

Аминогликозиды - механизм действия, побочные реакции

В результате целенаправленного поиска, последовавшего за открытием клинической эффективности пенициллина, в 1944 г. был выделен стрептомицин из Streptomyces griseus, культура которого была получена из сильно удобренной почвы, а также из глотки цыплят. Аминогликозиды близки по механизму действия и по их фармакокинетическим, терапевтическим и токсическим свойствам. Основные их различия состоят в показаниях к применению и отражают вариабельность в противобактериальной активности; перекрестная устойчивость в этом ряду различна.

Механизм действия. Аминогликозиды являются бактерицидными веществами. Они действуют внутри клетки, связываясь с рибосомами и нарушая аминокислотную последовательность в пептидных цепях. Образующиеся в результате аномальные белки вызывают гибель микробных клеток.

Фармакокинетика аминогликозидов

Аминогликозиды растворимы в воде и с трудом проникают через клеточные оболочки. Из-за плохого всасывания из кишечника при системном применении их вводят внутривенно или внутримышечно, при этом они распределяются главным образом во внеклеточной жидкости; в спинномозговую жидкость они проникают в небольшом количестве, даже если воспалены мозговые оболочки. Период полувыведения (t1/2) аминогликозидов из плазмы составляет 2 — 5 ч; они элиминируются в неизмененном виде преимущественно путем клубочковой фильтрации и создают большую концентрацию в моче.

Существенное их количество накапливается в корковом веществе почки в отсутствие тяжелого поражения ее паренхиматозной ткани. При различной степени поражения почек необходим подбор доз с учетом возраста. Для расчета доз разработаны соответствующие схемы. Кроме того, у этих больных следует регулярно определять концентрацию антибиотика в плазме, хотя это же рекомендуется делать даже в тех случаях, когда почечная функция не изменена.

При длительном лечении антибиотиком в высокой дозе, например, при эндокардите (гентамицин) контроль должен быть очень тщательным, и, возможно, придется измерять и самую высокую, и самую низкую концентрацию препарата в плазме. Многочисленные судебные иски пациентов против врачей из-за небрежности последних заканчивались успешно для больных большими выплатами компенсаций, особенно при нарушении слуха.

Противобактериальная активность аминогликозидов. Аминогликозиды, как правило, проявляют активность в отношении стафилококков и аэробных грамотрицательных микроорганизмов, включая почти все виды Enterobacteriaceae; отдельные различия в их противобактериальной активности приведены ниже. Проблема бактериальной устойчивости к аминогликозидам приобретает все возрастающее значение, особенно в связи с приобретением микроорганизмами плазмид, которые опосредуют образование разрушающих препарат ферментов.

Применение аминогликозидов

• Инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, в частности септицемия, сепсис органов малого таза и брюшной полости. Гентамицин остается препаратом выбора, но тобрамицин предпочтительнее при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Из всех аминогликозидов амикацин обладает самым широким спектром противо-бактериального действия, но его следует резервировать на случай развития инфекций, вызванных устойчивыми к гентамицину микроорганизмами. При тяжелой септицемии до установления конкретного возбудителя предпочтительнее начинать лечение с аминогликозида.

• Бактериальный эндокардит. Аминогликозид, обычно гентамицин, должен входить в состав противобактериальных препаратов при энтерококковой, стрептококковой или стафилококковой инфекции сердечных клапанов и применяться для лечения больных эндокардитом, при котором из крови не могут выделить возбудитель.

• Другие инфекционные заболевания: туберкулез, туляремия, чума, бруцеллез.

• Местное применение. Неомицин и фрамице-тин слишком токсичны при системном лечении, но эффективны при местном применении при инфекциях конъюнктивальной оболочки или наружного уха. Их применяют в составе противобактериальных препаратов для стерилизации кишечника больных перед проведением курса интенсивной терапии с использованием имму нодепрессантов.

Побочные реакции аминогликозидов

Токсичность аминогликозидов проявляется при введении их в высоких дозах либо в течение длительного времени, либо при неэффективном почечном клиренсе (вследствие болезни или возраста), либо обезвоженности организма. Побочные эффекты могут быть выражены в следующей форме.

• Ототоксичность. Возможно поражение как вестибулярного аппарата, так и органов слуха, что вызывает снижение слуха, головокружение и звон в ушах, который может быть постоянным. Звон в ушах может служить предупреждением относительно поражения слухового нерва. Первые признаки вовлечения в процесс вестибулярного аппарата заключаются в головной боли, связанной с движением, головокружении или тошноте. Сильная ототоксичность может проявиться и при местном применении аминогликозидов, в том числе ушных капель.

• Нефротоксичность. В клетках почечных канальцев, в которых накапливаются аминогликозиды, происходят изменения, зависящие от дозы препарата; обычно эти изменения обратимы. Низкое артериальное давление крови, лечение «петлевыми» диуретиками и пожилой возраст считаются дополнительными факторами риска.

• Нейромышечная блокада. Аминогликозиды могут нарушать нейромышечную проводимость и усугублять тяжелую психопаралитическую миастению (или способствовать проявлению), либо вызывать временный миастенический синдром у больных с нормальной нейромышечной проводимостью.

• Другие реакции включают сыпь и изменения формулы крови, в том числе подавление функции костного мозга, гемолитическую анемию и кровотечение, связанное с антагонизмом к фактору V.

Видео фармакологические, побочные эффекты аминогликозидов

- Рекомендуем вам также статью "Выбор аминогликозида - гентамицин, амикацин, тобрамицин и т.д."

Оглавление темы "Антибиотики":