Супрахиазматическое ядро и биологические часы - с точки зрения нейрофизиологии

Курт Рихтер (Curt Richter) стал первым ученым, попытавшимся локализовать биологические часы в мозге. В 1930-х гг. он ловил диких крыс и заставлял их бегать в колесе. Он обнаружил, что крысы бегали, ели и пили, когда свет был выключен, и оставались относительно спокойными при включенном свете. Выполнив абляцию мозговой ткани с помощью электрического тока, Рихтер обнаружил, что повреждение гипоталамуса привело к нарушениям циркадных ритмов (Richter, 1965).

Впоследствии, вызывая многочисленные дискретные поражения, ученые установили, что функцию биологических часов выполняет специфическая область гипоталамуса — супрахиазматическое ядро (СХЯ) (Ношпа, 2018). СХЯ получило свое название благодаря расположению непосредственно над зрительным перекрестом (хиазмой) — находящейся в основании гипоталамуса структурой мозга, в которой перекрещиваются волокна зрительных трактов (рис. 1).

Рисунок 1. Супрахиазматическое ядро в мозге крысы

а) Ритмы, генерируемые супрахиазматическим ядром. Получено множество доказательств того, что в ЦНС СХЯ выполняет функцию биологических часов. К таким доказательствам можно отнести следующее: нарушение периодичности приема пищи и жидкости, а также физической активности вследствие повреждения мозга; активность клеток СХЯ в светлое время суток; существование нервного пути, соединяющего СХЯ с глазом. Хотя СХЯ считают центральными биологическими часами мозга, схожую роль в регуляции поведения играют две другие структуры нервной системы — межколенчатый листок (folium intergeniculatum) и эпифиз (epiphysis cerebri).

Более того, ритмичность может быть присуща каждой клетке организма и у каждой клетки могут быть свои биологические часы.

Одним из доказательств того, что функцию биологических часов выполняет не только СХЯ, является то, что ритмичность пищевого поведения крыс сохраняется и после удаления СХЯ. Животные с удаленным СХЯ по-прежнему демонстрируют повышенную активность, когда наступает время приема пищи, и сохраняют способность формировать связанное с приемом пищи поведение, такое как запоминание места и времени кормления.

Неизвестно, чем обусловлена периодичность такого поведения, вероятно, оно регулируется периферическими часами, расположенными в печени, жировой ткани или кишечнике (Fadda et al., 2018). Кроме того, прием пищи по графику может действовать на центральные биологические часы, СХЯ, как цайтгебер. Это значит, что регулярное питание обеспечивает подстройку биологических часов СХЯ и многих других органов и клеток организма, а нерегулярное питание может оказывать разрушительный эффект. Следует отметить, что супрахиазматическое ядро действует как центральные биологические часы, под которые подстраиваются все прочие внутренние часы организма.

б) Подстройка часов. Если изолировать нейроны СХЯ, ритмичность сохраняется, однако периодичность ритмов отдельных клеток будет различаться. Таким образом, ритмическая активность является свойством клеток СХЯ, однако периодичность ритмов определяется группами клеток, синхронизирующими их активность. Тем не менее подстройка их биоритмов зависит от внешних сигналов.

СХЯ получает информацию об освещенности через ретино-гипоталамический тракт — нервный путь, который соединяет СХЯ с сетчаткой глаза (рис. 2). При этом основным источником поступающей в ретино-гипоталамический тракт информации являются не палочки и колбочки, а специализированные ганглиозные клетки сетчатки. Такие клетки содержат светочувствительный пигмент меланопсин, обладающий чувствительностью к синему свету (длина волны около 460-480 нм).

Рисунок 2. Ретино-гипоталамический тракт и СХЯ

Существование светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки, участвующих в синхронизации циркадных ритмов, объясняет синхронизацию биоритмов у людей, которые ослепли в результате дегенерации сетчатки, сопровождающейся разрушением палочек и колбочек (Zaidi et al., 2007). Тем не менее содержащие меланопсин ганглиозные клетки сетчатки продолжают получать сигналы от палочек и колбочек. Колбочки могут влиять на активность ганглиозных клеток сетчатки при ярком дневном свете, а палочки — на их активность при тусклом свете. Светодиодные осветительные приборы излучают больше синего света, чем более старомодные осветительные приборы, поэтому они представляют собой потенциальный источник светового загрязнения.

Одним из способов избежать нежелательной стимуляции является применение фильтров синего света, позволяющих сделать свет более желтым. Сейчас такие фильтры являются одной из опций для компьютеров и смартфонов.

Содержащие меланопсин ганглиозные клетки распределены по всей сетчатке — у человека их доля среди всех ганглиозных клеток сетчатки составляет 1-3%. Аксоны этих клеток иннервируют СХЯ билатерально. Содержащие меланопсин ганглиозные клетки используют в качестве основного нейромедиатора глутаминовую кислоту. В них также содержатся два комедиатора — вещество Р и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (РАСАР; от англ. pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide). При стимуляции светом содержащие меланопсин ганглиозные клетки возбуждаются, в свою очередь, возбуждая клетки СХЯ.

P.S. Глутамат (глутаминовая кислота) является основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС.

Как показано на рис. 2, СХЯ состоит их двух отделов — вентрально расположенного ядра и дорсально расположенной оболочки. Ретиногипоталамический тракт активирует клетки ядра. Нейронам ядра не свойственна ритмичность, однако эти нейроны обеспечивают синхронизацию ритмической активности нейронов оболочки.

Помимо ретино-гипотоламического тракта, к СХЯ приходят проекции и из других отделов мозга, в том числе от межколенчатого листка таламуса и ядра шва, которое представляет собой неспецифическую активирующую серотонинергическую систему ствола мозга. Терминальные участки этих подходящих к СХЯ волокон различаются, что говорит о функциональных различиях между разными участками оболочки и ядра.

Как уже было сказано выше, синхронизацию генерируемого СХЯ циркадного ритма обычно обеспечивает утренний или вечерний свет, однако, синхронизацию или десинхронизацию циркадного ритма также могут вызывать внезапные изменения освещенности, возбуждение, движение и прием нищи. Эти воздействия отличаются от световой синхронизации, опосредуемой ретино-гипоталамическим трактом. Межколенчатый листок таламуса и ядро шва — это пути, позволяющие не связанным с освещенностью событиям влиять на генерируемый СХЯ ритм (Cain et al., 2007).

1. Вечный ритм. Эндогенный ритм клеток СХЯ появляется не в результате обучения. Даже если животных выращивают в полной темноте, их поведение остается ритмичным. Эксперименты показали, что при выращивании нескольких поколений животных в отсутствие сигналов, обеспечивающих синхронизацию биоритмов, каждое новое поколение демонстрирует ритмичное поведение. Даже если биоритмы матери разрушены вследствие повреждения СХЯ, поведению ее потомства присуща ритмичность.

Доказательства того, что ритмичность клеток СХЯ является генетически запрограммированной, удалось получить применявшим метод трансплантации канадским ученым Мартину Ральфу и его коллегам (Martin Ralph; Ralph & Lehman, 1991). Иллюстрации к эксперименту представлены на рис. 3.

Рисунок 3. Циркадные ритмы, восстановившиеся после трансплантации нейронов.

Как показано на верхней диаграмме, хомяков содержали в условиях постоянной слабой освещенности, чтобы они могли выработать свободно текущие ритмы. Затем у них повреждали СХЯ, чтобы провести еще один эксперимент, призванный показать, что повреждение мозга приводит к утрате ритмичности (центральная диаграмма). Затем хомякам пересаживали клетки СХЯ, полученные из зародышей хомяков. Через 60 дней у хомяков снова появлялась ритмическая активность — пересаженные клетки приживались в мозге реципиента, что способствовало восстановлению биоритмов (нижняя диаграмма).

Последующие эксперименты показали, что трансплантация клеток супрахиазматического ядра приводит к восстановлению ритмической активности многих, но не всех органов тела.

2. Что тикает? Молекулярные исследования показывают, что для производства циркадных ритмов необходима обратная связь. Сначала в соответствии с инструкциями ДНК синтезируются два белка, затем эти белки соединяются друг с другом. В результате образуется слитый белок, называемый димером (потому что состоит из двух белков), который ингибирует гены, отвечающие за синтез составляющих его белков. Затем димер распадается, и процесс начинается заново. Раздел ниже «Исследование: Синхронизация биоритмов на молекулярном уровне» описывает такую обратную связь у млекопитающих.

Подобно тому, как колебания маятника взад и вперед заставляют тикать старые часы, увеличение и уменьшение синтеза белка в течение суток порождают клеточный ритм.

в) Исследование: Синхронизация биоритмов на молекулярном уровне. В 2017 г. американские ученые Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг (Jeffrey С. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young) были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за вклад в исследование биологических часов у человека и открытие молекулярных механизмов регуляции циркадных ритмов.

Механизм действия биологических часов СХЯ

Механизмы синхронизации супрахиазматического ядра (СХЯ) — центральных биологических часов мозга — действуют во всех клетках, способных вырабатывать циркадный ритм, а также в большинстве других клеток организма. Функцию основного часового механизма клетки выполняет петля обратной связи в цепи транскрипция—трансляция—ингибирование, которая отвечает за подстройку биологических часов и подгонку к 24-часовой периодичности. Функционирование часового механизма, то есть петли обратной связи, обеспечивают около 10 генов и их белковых продуктов. Представленный на рисунке каскад состоит из следующих стадий (названия генов и мРНК выделены курсивом, названия белков -заглавными буквами):

СТАДИЯ 1: ТРАНСКРИПЦИЯ. В клеточном ядре происходит транскрипция одного из трех генов Period (Per1, Per2, Per3) и одного из двух генов Cryptochrome (Cry1, Cry2) с образованием соответствующих мРНК Per или Cry.

СТАДИЯ 2: ТРАНСЛЯЦИЯ. Рибосомы в эндоплазматическом ретикулуме обеспечивают трансляцию указанных мРНК с образованием соответствующих белков PER и CRY. В цитоплазматическом матриксе два белка образуют димер, или белковый комплекс PERCRY.

СТАДИЯ 3: ИНГИБИРОВАНИЕ. Димер PERCRY транспортируется в клеточное ядро, где он связывает и ингибирует Е-бокс (Enhancer box; от англ. enhance — усиливать) — последовательность ДНК, которая активирует транскрипцию генов Period (Per) и Cryptochrome (Cry). Ингибирование приводит к остановке синтеза Per и Cry.

СТАДИЯ 4: РАСПАД. Выполнив свою функцию как ингибитор, димер PERCRY распадается. После этого экспрессия генов Per и Cry возобновляется, и 24-часовой цикл начинается заново.

Такое чередование включения и выключения генов происходит изо дня в день. Мутации любого из циркадных генов приводят к изменениям циркадных ритмов, в том числе к исчезновению или рассогласованию биоритмов. Например, аллели генов Period 1 и Period 2 определяют хронотип — то, будет ли человек рано ложиться и рано вставать или поздно ложиться и поздно вставать. Разработка методов лечения нарушений биоритмов сводится к поиску низкомолекулярных соединений, способных действовать как препараты для синхронизации биоритмов, нарушение которых связано со сменой часовых поясов, посменной работы, а также эпигенетических и генетических нарушений.

г) Пейсмейкеры циркадных ритмов. СХЯ само по себе не отвечает за формирование поведения. В случае повреждения СХЯ организм продолжает есть и пить, засыпать и просыпаться, хотя все эти действия он выполняет в неподходящее время.

Объяснение того, каким образом СХЯ контролирует биоритмы, представлено на рис. 4.

Рисунок 4. Организация циркадных ритмов

Свет обеспечивает подстройку СХЯ, а СХЯ приводит в действие ряд ведомых осцилляторов — ритмически разряжающихся нейронов. Каждый из ведомых осцилляторов отвечает за обеспечение ритмичности определенной деятельности. Иными словами, за потребление жидкости, прием пищи, определенный температурный режим тела и засыпание отвечают разные ведомые осцилляторы.

Биологические часы СХЯ синхронизируют ведомые осцилляторы, используя множество различных механизмов. Аксоны нейронов СХЯ подходят к расположенным поблизости ядрам гипоталамуса и таламуса. СХЯ образует связи с нейронами гипофиза. СХЯ также обеспечивает непрямую передачу сигналов нейронам ВНС в спинном мозге о подавлении выработки эпифизом гормона мелатонина, влияющего на циркадные и сезонные ритмы. Клетки СХЯ тоже выделяют гормоны. Таким образом, применяя различные механизмы, СХЯ контролирует весь организм.

Продемонстрировать воздействие СХЯ на весь организм можно на примере регулируемой им выработки гормонов — мелатонина и глюкокортикостероидов. СХЯ регулирует высвобождение мелатонина эпифизом таким образом, что мелатонин циркулирует в организме только в темное время суток. СХЯ также регулирует высвобождение надпочечниками глюкокортикостероидов — они же, наоборот, циркулируют в организме в светлое время суток.

Мелатонин способствует засыпанию, активируя формирующий реакцию «отдохни-и-перевари» парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и ряд других физиологических процессов. Глюкокортикостероиды повышают уровень глюкозы, необходимой для жизнедеятельности клеток, обеспечивая формирование симпатическим отделом вегетативной нервной системы реакции возбуждения. Рассмотренные гормоны синхронизируют работу тех органов, в которых есть рецепторы к этим гормонам, а они есть в большинстве органов. Таким образом, мелатонин способствует расслаблению в темное время суток, а глюкокортикостероиды способствуют мобилизации в светлое время суток. Действие этих гормонов отчасти объясняет, почему нам трудно спать днем и бодрствовать ночью.

Возможность применения мелатонина в качестве препарата для нормализации сна отчасти обусловлена тем, что он выполняет функцию ведомого осциллятора (Zwart et al., 2018).

д) Пейсмейкеры цирканнуалыных ритмов. Супрахиазматическое ядро также регулирует цирканнуальные ритмы. Рассел Рейтер (Russel Reiter, 1980) впервые описал такую регуляцию у хомяков. Хомяки размножаются летом, в условиях длинного светового дня. Весной, по мере удлинения светового дня, гонады самцов хомяков увеличиваются в размерах, выделяя гормоны, стимулирующие половое поведение. Зимой, когда дни становятся короче, гонады уменьшаются в размерах, уровень вырабатываемых гонадами гормонов падает и самцы теряют интерес к спариванию.

В темное время суток эпифиз секретирует мелатонин, а в светлое время суток секреция мелатонина останавливается. На рис. 5 показано, что при снижении уровня мелатонина гонады самца хомяка увеличиваются в размерах, а при повышении уровня мелатонина — уменьшаются. Таким образом, СХЯ регулирует воздействие эпифиза на гонады.

Рисунок 5. Пейсмейкер цирканнуальных ритмов хомяков

В условиях длинного светового дня СХЯ подавляет секрецию мелатонина эпифизом. Когда дни становятся короче, выработка мелатонина увеличивается. Когда продолжительность светового дня становятся меньше 12 ч, секретируемого мелатонина становится достаточно для подавления функции гонад хомяка, поэтому гонады уменьшаются в размерах. Мелатонин также влияет на семенники животных, брачный период которых приходится на сезон короткого светового дня, таких как овцы и олени — они спариваются осенью и в начале зимы.

Мелатонин влияет на репродуктивное поведение этих видов совсем не так, как на репродуктивное поведение хомяков: репродуктивное поведение стимулирует увеличение выработки мелатонина. Нет никаких доказательств того, что цикл выработки мелатонина как-то влияет на гонады мужчин.

В классической работе «Биологические часы в медицине и психиатрии» Курт Рихтер (Curt Richter, 1965) предположил, что многие соматические заболевания и поведенческие расстройства могут быть вызваны физическими факторами или факторами внешней среды, нарушающими работу биологических часов. Например, запись психотических эпизодов английской писательницы Мэри Лэм (Mary Lamb), изображенная на рис. 6, представляет собой одну из множества записей ритмов, которые, по мнению Рихтера, отображают дисфункцию биологических часов.

Рисунок 6. Вероятная дисфункция биологических часов. Приступы психического заболевания, возникавшие у Мэри Лэм на протяжении всей ее взрослой жизни, по-видимому, характеризуются цикличностью. В наше время такие данные трудно получить, поскольку применяемые для лечения психических расстройств препараты маскируют рассогласование биоритмов.

Рихтер отметил, что из-за применения препаратов для лечения таких заболеваний ритмические паттерны могут быть смазаны и их может быть труднее выявить.

е) Хронотипы. В человеческих популяциях и популяциях других животных встречаются индивидуальные особенности суточных ритмов. Такие различные поведенческие паттерны называют хронотипами («типы времени»). Некоторые люди рано ложатся спать, рано встают и по утрам полны энергии. Другие люди поздно встают, поздно ложатся спать и особенно энергичны по вечерам. Существование таких хронотипов («жаворонок» и «сова»), по-видимому, обусловлено различиями нейронов СХЯ и генов, влияющих на выработку биоритмов такими нейронами.

У млекопитающих функцию биологических часов регулирует множество генов; аллели этих генов, в свою очередь, ассоциированы с хронотипами. У хомяков и мышей мутации генов приводят к появлению хронотипов, период циркадных ритмов которых варьирует, составляя 24, 20 или 17 ч (Monecke et al., 2011).

Сравнительный анализ свободно текущих ритмов афроамериканцев и американцев европейского происхождения показал, что для последних характерен более короткий период свободно текущих ритмов. Результаты генетических исследований указывают на то, что на хронотипы подобных популяций влияют небольшие изменения, приблизительно в 10 генах (Putilov et al., 2017). Предположительно, такие генетические различия позволили биологическим часам живших ближе к экватору предковых африканских популяций подстроиться примерно под равную продолжительность дня и ночи.

Схожие генетические различия позволили жившим в северных широтах предковым европейским популяциям приспособиться к изменениям продолжительности дня и ночи. По мере того как генетический анализ становится доступнее, изучение определяющих хронотипы генов позволяет нам глубже понимать индивидуальные различия биологических часов, а также связь между хронотипами и заболеваниями.

ж) Ритмичность когнитивного и эмоционального поведения. Циркадные ритмы могут влиять на эмоциональный опыт, обучение, запоминание, принятие решений и мотивацию. Было проведено бесчисленное множество исследований, призванных ответить на вопрос: какое время суток является наилучшим для учебы и работы? К сожалению, многие из этих исследований были проведены до того, как ученые открыли хронотипы и пришли к пониманию того, что в любой группе испытуемых может присутствовать значительное количество «жаворонков» и «сов». Более того, теперь мы понимаем, что с возрастом хронотип может меняться: многие люди, бывшие «совами» в подростковом возрасте, со временем превращаются в пожилых «жаворонков».

Теперь давайте рассмотрим вопрос: влияет ли хронотип на продуктивность человека в течение суток? Гейл и Мартин (Gale, Martyn, 1998) проверили, насколько верным является утверждение Бенджамина Франклина: «Рано ложиться и рано вставать — вот что делает человека здоровым, богатым и умным», на большой выборке британцев в возрасте старше 65 лет. Они установили, что ни одна из групп не была ни здоровее, ни богаче, ни умнее остальных.

Изучив множество показателей когнитивных функций и продуктивности, Шмидт и его коллеги (Schmidt, 2012) пришли к тем же выводам в отношении связи между продуктивностью и временем суток. Во-первых, доминирующим эффектом обладает синхрония между временем суток и хронотипом: люди с ранним хронотипом демонстрируют более высокую продуктивность утром, а люди с поздним хронотипом — вечером. Во-вторых, время суток не оказывает существенного влияния на активно практикуемое поведение. В-третьих, некоторые значимые различия между молодыми и пожилыми людьми, связанные с продуктивностью в разное время суток, вероятно, обусловлены хронотипом.

И наконец, слабым местом исследований связи продуктивности со временем суток является то, что они основываются на информации о хронотипах, предоставляемой самими испытуемыми. Было бы более корректно исследовать хроногенотип — присутствие у человека аллеля, определяющего хронотип.

Еще один вопрос, связанный с временем суток и обучением, касается временных меток: улучшатся ли показатели памяти, если провести тестирование и повторное тестирование в одно и то же время суток? Значительная часть повседневного поведения синхронизирована с циркадным ритмом. У животных есть потребность в пище, воде и сне; адаптивным признаком является понимание того, что эти ресурсы доступны. Например, если кормление осуществляется по графику, животные демонстрируют упреждающее поведение, становясь активными, когда наступает время кормления.

Другие упреждающие формы поведения это слюноотделение, выделение желудочного сока и ощущение голода. Упреждающей деятельностью можно считать вспоминание событий, связанных с графиком и местом кормления. Многие виды когнитивной деятельности могут быть реализованы в отсутствие СХЯ; при этом адаптивное поведение предполагает, что они реализуются в правильное время и в правильном месте. Это становится возможным благодаря функционированию СХЯ. По мере старения животные все хуже синхронизируют определенную активность с временем суток, что приводит к сбоям в распорядке дня. Отчасти этим можно объяснить проблемы с планированием и плохой сон у некоторых пожилых людей (Mulder et al., 2015).

В большинстве видов спорта игра на своем поле считается серьезным преимуществом — вероятно, преимущество обусловлено влиянием времени суток; играя на своем поле, проще приспособиться к графику соревнований, чем на чужом.

Исследования показали, что циркадные ритмы управляют эмоциональным поведением. Влиянием времени суток можно объяснить разные эмоциональные реакции на происходящие изо дня в день события, независимо от природы этих событий. Интересным примером является страх. Ночные страхи — обычное явление. Чем же объясняется бурная эмоциональная реакция — темнотой или ночными циркадными ритмами? Независимо меняя условия освещенности и время тестирования в течение суточного цикла, группа ученых под руководством Ли (Li, 2015) выявила большую выраженность эмоциональных реакций в ночное время, даже в условиях освещенности.

Таким образом, эмоциональные реакции обусловлены не только темнотой, но и суточным циклом. Соответственно то, что фильмы ужасов кажутся более страшными во время ночного просмотра, связано с двумя факторами: содержанием фильма и влиянием времени суток.

з) Закрепление изученного. Прежде чем продолжить, проверьте себя.
1. Эндогенные биологические часы генерируют биоритмы. Функцию центральных биологических часов выполняет.
2. Уровень освещенности обеспечивает подстройку супрахиазматического ядра, регулирующего циркадные ритмы посредством ________ тракта, получающего информацию от ________ .
3. Функцию пейсмейкера СХЯ выполняют клетки ________ , которые приводят в действие ведомые осцилляторы посредством ________ сигналов и ________ соединений.
4. Почему изо дня в день нужно есть в одно и то же время?

и) Ответы на вопросы для самоконтроля:
1. Супрахиазматическое ядро.
2. Ретино-гипоталамического; содержащих меланопсин ганглиозных клеток сетчатки.
3. Супрахиазматического ядра; химических; анатомических.
4. Экспериментальные данные показывают, что циркадные ритмы могут обеспечивать присвоение «временной метки» поведенческому событию, позволяя легче вспомнить о нем на том же этапе циркадного цикла, что и в предшествующие сутки.

- Читать далее "Измерение сна - с точки зрения нейрофизиологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.10.2023