Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Механизмы действия интерферонов. Взаимодействие ИФН с рецепторами

Полипептидная цепь, входящая в состав молекулы ИФН-а2, имеет два дисульфидных мостика, которые соединяют цистеин в позициях 1 и 98 или 99 и в позициях 29 и 138. При повреждении второго соединения молекула интерферона теряет свою биологическую активность. Механизм действия интерферонов все еще не вполне ясен. Взаимодействие интерферона с клеткой начинается со связывания его со специфическими интерфероновыми рецепторами, расположенными на поверхности клетки и по своей структуре напоминающими иммуноглобулины. Имеется общий рецептор для интерферонов а и b и отдельный—для ИФН-у.

Ген, кодирующий образование интерферонового рецептора а/b, у человека локализуется на длинном плече хромосомы 21, а ген, кодирующий образование рецептора для ИФН-у, — на длинном плече хромосомы 6. Рецептор для интерферонов а и b состоит из двух цепей, или субъединиц, — а и b, которые обозначаются как интерфероновый рецептор 1 и 2. b-Цепь в свою очередь имеет 3 формы: длинную, короткую и растворимую, которые возникли в результате альтернативного сплайсинга одного и того же гена. Рецептор имеет низкои высокоаффинный компоненты. Известно, что только взаимодействие а-цепи и длинной формы b-цепи интерферонового рецептора обеспечивает чувствительность клетки к интерферону. Роль короткой цепи не ясна.

Передача интерферонового сигнала с поверхности клетки в ядро происходит через систему JAK-STAT протеинкиназ. Один из генов семейства STAT (signal transducer and activator of transcription) — STAT2 взаимодействует с тирозином а- и b-цепей интерферонового рецептора. Фосфорилирование тирозина интерферонового рецептора является пусковым механизмом передачи интерферонового сигнала.

С помощью меченых молекул интерферона установлено, что различные клетки организма чувствительны к интерферонам разных типов, следовательно, несут различные интерфероновые рецепторы на своей поверхности. Известно 12 эффекторных белков, выработка которых индуцирована интерферона-ми а и р, и 16 — ИФН-у.

Уже на первых этапах изучения механизма действия интерферонов было показано, что под влиянием интерферонов a и b повышается продукция 2'—5'-олигоаденилатсинтетазы, являющейся катализатором синтеза олигонуклеотидов. Основная функция олигонуклеотидов — активация содержащегося в клетке в неактивной форме фермента эндорибонуклеазы, который, переходя в активную форму, фрагментирует вирусную и клеточную информационную РНК, осуществляя таким образом противовирусное и антипролиферативное действие. Олигоаденилаты имеют короткую продолжительность жизни, поэтому клетки быстро восстанавливают свою способность к белковому синтезу, в то время как вирусные структуры повреждаются необратимо.

Кроме того, показано, что под влиянием интерферонов происходят изменения в белковой мембране вириона, что делает его более доступным для механизмов, осуществляющих иммунную защиту организма.

Под влиянием интерферона увеличивается продукция и другого фермента этого же семейства синтетаз — 2'—5'-рибонуклеазы, которая инактивирует энзимы, необходимые для построения рибосом. Увеличивается также продукция 2'—5'-фосфодиэстеразы, ингибирующей фосфорилирование, при этом нарушается РНК-транскрипция, что ведет к прекращению синтеза клеточных белков и уменьшению клеточной пролиферации.

механизмы действия интерферона

Изменяется продукция ряда других ферментов: например, под влиянием интерферонов увеличивается продукция индоламин2,3-дезоксигеназы, превращающей триптофан в формилкимуренин, что ведет к истощению запасов внутриклеточного триптофана, необходимого для синтеза ряда физиологически важных ферментов, отсутствие которых приводит к деградации вирусной и бактериальной РНК.

Важной группой эффекторных белков, образование которых индуцируется интерферонами а и b, являются белки, обозначаемые как Мх-протеины. Им принадлежит основная роль в ингибировании вируса гриппа и некоторых других вирусов.

Роль интерферонов в противовирусной защите организма подтверждается рядом фактов:
1) при многих вирусных инфекциях показана строгая корреляция между уровнем продукции эндогенного интерферона и способностью к самоизлечению;
2) искусственное ингибирование продукции или активности эндогенного интерферона ведет к увеличению тяжести инфекционного процесса;
3) лечение интерфероном может во многих случаях предотвратить развитие вирусной инфекции.

Под влиянием интерферонов а и b увеличивается экспрессия на поверхности клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса, основная функция которых — распознавание внутриклеточного инфицирования. Эти молекулы образуют комплекс с чужеродным белком (чаще всего вирусным или бактериальным), проникшим внутрь клетки. Известно, что CD8+ лимфоциты-киллеры способны распознавать чужеродные антигены только в комплексе с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости, поэтому увеличение экспрессии этих молекул на поверхности клетки ведет к активации данного звена иммунитета.

На поверхности макрофагов под влиянием интерферонов а и b усиливается экспрессия Fc-рецептора, что увеличивает цитотоксичность антител, взаимодействующих с инфицированными клетками.

Основная функция ИФН-у — усиление экспрессии на поверхности макрофагов и других клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса, связывающих и представляющих цитотоксическим CD4+ лимфоцитам-хелперам главным образом неинфекционные антигены.

Показано, что интерфероны а и b усиливают активность цитотоксичееких Т-лимфоцитов и увеличивают продолжительность жизни CD8+ человеческих Т-лимфоцитов, повышая экспрессию антиапоптотических генов.

Увеличение пролиферации CD8+ Т-лимфоцитов после применения интерферона особенно выражено в лимфатических узлах и селезенке.

Интерфероны I типа играют также решающую роль в созревании и дифференцировке дендритных клеток.

Интерфероны всех классов, особенно ИФН-у, стимулируют адгезию лимфоцитов к эндотелию и их миграцию в ткани, усиливая иммунную клеточную реакцию.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Функции цитокинов":
  1. Функции интерлейкина-6 (ИЛ-6) - свойства
  2. Функции лейкозингибирующего фактора (LIF) - свойства
  3. Функции интерлейкина-11 (ИЛ-11) - свойства
  4. Функции интерлейкина-18 (ИЛ-18) - свойства
  5. Функции SDF1 (CXCRL12) - свойства
  6. Функции а-интерферона (ИФН-а) - свойства
  7. Функции y-интерферона (ИФН-y) - свойства
  8. История изучения интерферонов. История открытия ИФН
  9. Классификация интерферонов и их структура
  10. Механизмы действия интерферонов. Взаимодействие ИФН с рецепторами